第四十章：抗菌药物概论（化学治疗药）

一、抗菌药物概述

一）化疗定义

• 化学治疗（化疗），是指针对所有病原体的药物治疗，病原体包括微生物、寄生虫及肿瘤细胞。

二）化疗药物

• 抗病原微生物药
  • 抗细菌药
  • 抗真菌药
  • 抗病毒药
• 抗寄生虫药
• 抗恶性肿瘤药

三）三者关系

四）课程概述

抗细菌药

1. 喹诺酮类、磺胺类及其它合成抗菌药物
2. β-内酰胺类抗生素
3. 大环内酯类、林可霉素及其它抗生素
4. 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素
5. 四环素类及氯霉素类

抗其他病原体药

1. 抗真菌药与抗病毒药
2. 抗结核病药和抗麻风病药
3. 抗疤药
4. 抗阿米巴病药及抗滴虫病药
5. 抗血吸虫和抗丝虫病药
6. 抗肠道蠕虫病药

抗肿瘤药

1. 抗肿瘤药

二、常用术语

1. 抗菌谱：指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱抗菌药和窄谱抗菌药；
2. 抑菌药：抑制细菌生长繁殖能力的抗菌药物；
3. 杀菌药：抑制细菌生长繁殖且有杀灭细菌作用的抗菌药物。
4. 化疗指数（CI）：化疗药物安全性评价的指标，化疗指数高表明药物的毒性低、疗效高，使用药物安全度大。
   • 化疗指数 = LD₅₀ / ED₅₀ 或 LD₅ / ED₉₅
   • 注意：化疗指数高者并不是绝对安全，如青霉素几乎无毒性，但可引起过敏性休克。
5. 抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭微生物的能力。
   • 评价抗菌活性的指标：最低抑菌浓度（MIC），最低杀菌浓度（MBC）
6. 抗生素后效应（PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于 MIC 或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。

三、作用机制

四、药物分类

一）抗生素（生物来源）

1. β-内酰胺类
2. 大环内酯类
3. 林可霉素类
4. 多肽类
5. 氨基糖苷类
6. 四环素类
7. 氯霉素类
8. 其他

二）人工合成抗菌药

• 喹诺酮类
• 磺胺类

三）半合成

五、细菌耐药性（抗药性）

一）定义

• 细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失

二）种类

固有耐药性

• 指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，也称天然耐药性
  • 原因：固有耐药性是由细菌种属特性决定的
  • 如：革兰阴性菌具有外膜通透性屏障，决定了这类细菌对多种药物不敏感

获得耐药性

• 指由于细菌 DNA 的改变导致其获得了耐药性的表型
• 获得耐药性发生有三种因素
  • 染色体突变
  • 质粒介导的耐药性
    • 质粒是在细胞浆中的遗传物质
  • 转座因子介导的耐药性

三）多药耐药性（MDR）

• 定义：是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同作用靶点不同的抗菌药物也具有耐药性。
• 多药耐药性是导致抗感染药物治疗失败的重要原因之一
  • 2010 年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种
• 细菌的多药耐药性主要与内酰胺酶的变异有关

五）产生机制

药物不能到达其靶位

• 细菌降低外膜的通透性
  • 药物不能进入细胞内
• 加强主动排出系统
  • 降低药物在菌体内浓度

菌体内靶位结构的改变

细菌所产生的酶使药物失活（产生灭活酶）

代谢拮抗物形成增多

六、抗生素的合理应用

一）抗菌药临床应用的基本原则

诊断为细菌感染者，方有指征使用抗菌药物

• 不应使用抗菌药物的常见情况：
• 病毒感染
  • 原因：抗菌药物对病毒感染无效；
• 原因未明的发热患者
  • 原因：会掩盖病情，延误诊断和治疗
• 局部应用
  • 原因：诱发过敏反应和细菌耐药：

选类：尽早查明病原菌，根据病原种类及药敏试验结果选用抗菌药物

• 根据病原菌种类及药敏试验选用抗菌药物；
• 急需治疗者，可在临床诊断的基础上先行经验性治疗，之后再根据病原菌鉴定和药敏试验调整治疗方案。

选种：按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择用药

• 根据药物的抗菌作用
• 药动学
• 适应证
• 不良反应
• 细菌耐药情
• 况药物价格等选药

制定合理的给药方案

• 如：剂量、给药途径、给药次数、疗程、价格等
• 使给药途径剂量、疗程与病情相适应
• 定剂量
  • 剂量过小：无治疗作用，反而产生耐药性；
  • 剂量过大：毒性反应
• 定给药途径
  • 轻症感染：口服
  • 重症感染：静脉；
• 定疗程
  • 控制急性感染：用药至体温正常，症状消退后 3～4 天即可
  • 用药 2～3 天不缓解：改换药物或调整剂量。

防止抗菌药物的不合理应用，注意特殊人群用药

肾功能不全患者

• 避免或减少使用肾毒性大的药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。
• 注意药物相互作用，特别应避免与有肾毒性的药物合用。
• 肾功能不全而肝功能正常者可选用双通道（肝肾）消除的药物。
• 根据肾功能的情况调整用药剂量和给药间隔时间，必要时进行 TDM，设计个体化给药方案。
• 首先评价肝、肾功能，然后根据评价结果选择药物和剂量调整方法，原则是尽量选择不受肝、肾功能不全影响的药物。

肝功能不全者

• 由肝脏清除，无明显毒性：谨慎使用或减量用；
• 要经肝或相当药量经肝清除，对肝脏有毒：避免用；
• 肝、肾两条途径清除：减量用；
• 经肾排泄的药物，不经肝排泄：可正常用。
• 首先评价肝、肾功能，然后根据评价结果选择药物和剂量调整方法，原则是尽量选择不受肝、肾功能不全影响的药物。

老年患者

• 老年人肾功能呈生理性减退，接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按肾功能减退情况减量给药。
• 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，毒性大的药物应尽可能避免应用。

新生儿患者

• 新生儿的肝、肾均未发育成熟，应避免应用毒性大的抗菌药物，确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案。
• 禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物
  • 如：磺胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类
• 主要经肾排出的药物需减量应用
• 按日龄调整给药方案

小儿患者

• 氨基糖苷类：有明显耳、肾毒性，应尽量避免应用。
• 万古霉素类：也有一定肾、耳毒性，仅在有明确指征时方可选用。
• 四环素类：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于 8 岁以下小儿。
• 喹诺酮类：由于对骨骼发育可能产生影响，避免用于 18 岁以下未成年人。

妊娠期患者

• FDA 按照药物在妊娠期应用时的危险性分为 A、B、C、D、X 类，可供选药时参考。
• 对胎儿有 致畸 或 明显毒性 者：避免应用。
• 对母体和胎儿均有毒性者：避免应用，确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用。
• 毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。

哺乳期患者

• 应避免选用：氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。
• 应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。

二）严格掌握抗菌药物预防应用的适应证

原因

• 不适当的预防用药可引起病原菌耐药、发生继发感染而难以控制。

内科及儿科预防用药的原则

• 用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；
  • 如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。
• 预防在一段时间内发生的感染，可能有效；
  • 长期预防用药，常不能达到目的。
• 患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效；
  • 原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫缺陷者），预防用药应尽量不用或少用。
  • 对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。
• 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：
  • 普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病
  • 昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤
  • 应用肾上腺皮质激素等患者。

外科手术预防用药的原则

用药目的

• 预防手术后：切口感染
• 预防清洁-污染或污染手术后：手术部位感染
• 预防术后可能发生的：全身性感染。

基本原则

• 根据手术野有否污染或污染可能，决定是否用药。

围术期合理预防性应用抗菌药物的 5 个问题

1. 给药途径
   • 静滴。
   • 以小容积量溶剂稀释，在短时间（30min）滴注
2. 给药时间
   • 术前：0.5~2h
   • 保证尽快达到血浆峰浓度，保证手术部位在切开而可能有细菌植入时有足够的血浆药物浓度
   • 术后不宜超过 1 天，尽可能缩短。
3. 是否需要重复给药
   • 不应无原则持续给药，单剂给药与多剂给药相比，效果无明显差异
   • 需重复给药的情况
     • 手术时间超过抗菌药物的血浆半衰期
     • 手术超过 3h
     • 出血量 ≥3000ml
4. 选择何种抗生素
   • 防切口感染（防葡萄球菌、链球菌感染）：头孢菌素类、青霉素类；
   • G^- 杆菌：氨曲南
5. 预防性用药的比例
   • 不得超过手术病例总数的 30%

三）抗菌药物的联合应用

联合用药的目的

• 协同抗菌、提高疗效
• 对混合感染或不能做细菌学诊断的病例，扩大抗菌范围
• 降低药物的不良反应
• 延缓或减少细菌耐药的产生

联合用药的适应证

• 未明病原菌的严重感染
• 单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染；
• 长期用药易产生耐药性者；
• 降低药物毒性；
• 细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎

适应证简单记忆

• 重症感染
• 混合感染
• 重要脏器感染
• 长期慢性感染