第四十二章：β-内酰胺类抗生素
一、概述
一）抗菌机制
- 两条路径
- 胞壁自溶酶活性上升 -> 胞壁水解或自溶 -> 细菌死亡
- 青霉素结合蛋白（PBPs）-> 转肽酶活性下降 -> 阻止肽聚糖（粘肽）的合成 -> 细菌细胞壁缺损 -> 细菌死亡
二）特点
- 繁殖期杀菌药，对人类细胞无效
二、青霉素类
一）药物
- 天然青霉素：青霉素 G（苄星青霉素）
- 部分合成青霉素
- 口服耐酸青霉素：青霉素 V
- 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林
- 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林
- 抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林
- 抗革兰阴性杆菌青霉素：美西林、替莫西林
二）天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）
体内过程
- 不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定；
- 肌注吸收完全，15~30min 达峰浓度；
- 不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度；
- 99% 以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制；
- 青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为 6~12h（短），混悬剂可延长作用时间。
抗菌谱
- 革兰阳性球菌
- 革兰阳性杆菌
- 革兰阴性球菌
- 螺旋体
- 注意：G- 杆菌作用较弱（几乎无效）！
抗菌具体种类
G+ 球菌
- 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。
G- 球菌
- 脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。
G+ 杆菌
- 白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。
螺旋体
- 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。
临床应用
- 敏感菌所引起的感染
- 链球菌感染
- 溶血性链球菌引起的：咽炎、蜂窝组织炎、丹毒、化脓性关节炎、肺炎、产褥热、败血症及猩红热。
- 草绿色链球菌引起的：呼吸道感染、脑膜炎、心内膜炎、败血症等。
- 脑膜炎双球菌和其他敏感菌引起的脑脊髓膜炎。
- 螺旋体引起的感染：钩端螺旋体病、梅毒、回归热
- G+ 杆菌引起的感染：破伤风、白喉、炭疽病；
- 破伤风、白喉，应同时合用抗毒素血清
不良反应
过敏反应（尤其过敏性休克）
- 预防
- 避免局部应用
- 用药前询问过敏史；
- 使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；
- 更换青霉素批号，应重新做皮试；
- 警惕个别人在皮试过程中出现休克，备好抢救药品
- 注射液需要临用现配
- 每次用药后观察 30min，无反应后方可离去。
- 抢救
- 立即皮下或肌注 0.1% 肾上腺素 0.5~1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注
- 必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。
局部刺激
- 如注射部位疼痛、硬结较常发生
赫氏反应
- 治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命
脑毒性
- 大剂量青霉素钾盐注射产生脑毒性
- 老年患者不宜大剂量钾盐静脉注射给药，以免发生高血钾。
记忆口诀
- 窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶；
- 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉；
- 过敏反应危险大，一问二试三观察。
三）半合成青霉素
优缺点
- 优点：抗菌作用强、基本无毒；
- 缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、易引起过敏反应；
药物
- 口服耐酸青霉素：青霉素 V
- 耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林
- 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林
- 抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林
- 抗革兰阴性杆菌青霉素：美西林、替莫西林
口服耐酸青霉素（青霉素 V）
- 抗菌谱与青霉素 G 相同，但抗菌作用不及青霉素 G
- 能口服给药是其主要优点
- 用于敏感菌引起的轻症感染
耐酶青霉素
品种
- 甲氧西林、苯唑西林、奈夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林
- 家养笨坐绿毛萘夫犬
特点
- 可口服或注射；
- 主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染，对其他细菌作用弱
- 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效
其他
- 甲氧西林是第一个应用于临床的耐酶青霉素；
- 近年来耐甲氧西林的金葡菌不断增加，这种特殊的耐药与 β-内酰胺酶无关，而是因为细菌产生了新的 PBPs（青霉素结合蛋白）；
- 耐甲氧西林的金葡菌对所有 β-内酰胺类抗生素耐药，称耐甲氧西林金葡菌（MRSA）；
- 对 MRSA，应选其它类抗生素治疗。
广谱青霉素
品种
- 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林
特点
- 抗菌谱广，对 G- 杆菌也有杀灭作用
- 耐酸，不耐酶（对耐药金葡菌无效）
- 主要用于呼吸道、尿道感染
- 对铜绿假单胞菌无效
- 谱广效弱
抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
- 羧基青霉素类（苄西林、替卡西林等）
- 用于铜绿假单胞菌，变形杆菌和某些吲哚阳性杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染。
- 脲基青霉素类（呋苄西林、美洛西林、哌拉西林等）+ 克拉维酸
- 抗菌谱最广，抗菌作用最强；
- 对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用；
- 主要用于 G- 菌引起的严重感染（如克雷伯杆菌）
- 不耐酶
三、头孢菌素类
一）头孢菌素与青霉素类抗生素的比较
相同点
- 抗菌机制相同：主要与 PBP-1 和 PBP-3 结合
- 化学结构相同：都有一个 β-内酰胺环
不同点
- 抗菌谱比青霉素广
- 抗菌作用强
- 对 β-内酰胺酶的稳定性比青霉素高
- 过敏反应少、毒性小
二）药物
头孢类一、二、三代特点
- 对 G+ 菌作用：越来越差；
- 对 G- 菌作用：越来越好；
- 阴盛阳衰
- 耐酶作用：越来越强；
- 肾毒性：越来越小；
- 对铜绿假单胞菌：一、二代无效，三代有效；
头孢四代特点
- 阴盛阳衰
- 长广强稳
- 作用时间长、体内分布广
- 抗菌活性强、耐酶作用越来越稳
- 无肾毒
- 抗绿脓（铜绿假单胞菌）
第一代
代表药物
- 头孢噻吩、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢氨苄
特点与应用
- G+ 菌：较第二代略强，显著超过第三代；
- G- 杆菌：较第二、三代弱；
- 对青霉素酶稳定，对 β-内酰胺酶不稳定；
- 肾毒性：有，较第二、三代大；
- 血清半衰期短，脑脊液中浓度低；
- 适用于轻、中度感染。
第二代
代表药物
- 头孢孟多、头孢味辛、头孢克洛
特点与应用
- G+ 菌：较第一代略差或相仿
- G- 菌：较第一代强。
- 对 β-内酰胺酶：较稳定。
- 肾毒性：较第一代小。
- 用于敏感菌所致感染。
第三代
代表药物
- 头孢他啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟、头孢曲松
特点与应用
- 对 G+ 菌：较第一、二代弱
- 对 G- 菌：包括铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强菌作用
- 对 β-内酰胺酶：高度稳定
- 血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强
- 肾毒性：基本无
- 适用于：严重感染、病原未明感染的经验性治疗及院内感染
第四代
代表药物
- 头孢吡肟、头孢匹罗
特点与应用
- G+ 菌、G- 菌、厌氧菌：广谱，增强了抗 G+ 菌活性
- 抗铜绿假单胞菌、肠杆菌属的作用：增强
- 对 β-内酰胺酶稳定性：强。
- 半衰期长
- 肾毒性：无
- 用于对第三代耐药的 G- 杆菌引起的重症感染
第五代
代表药物
- 头孢洛林酯、头孢托罗、头孢吡普
特点与应用
- 超广谱，对大多数耐药 G+ 、G- 厌氧菌有效
- 对 β-内酰胺酶，尤其超广谱 β-内酰胺酶（ESBLs）稳定
- 无肾毒性
其他
- 头孢他啶：是最强的抗绿脓杆菌药；
- 头孢噻肟：是耐 β-内酰胺酶作用较强的药物；
- 第三代和第四代：都能到达脑脊液。
三）不良反应
- 过敏反应：发生率远低于青霉素
- 皮疹、瘙痒、荨麻疹、过敏性休克甚至死亡
- 与青霉素部分交叉过敏（5%~10%）
- 肾毒性：第一代药物有肾毒性，不宜合用氨基糖苷
- 二重感染：第三代药物
- 双硫仑样反应：“喝酒不吃药，吃药不喝酒”
- 血液系统：中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长
- 神经系统：头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫
四、非典型 β-内酰胺类
一）药物
- β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
- 碳青霉素烯类：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南
- 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑
- 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢
- 单环 β-内酰胺类：氨曲南
二）β-内酰胺酶抑制剂
代表药
- 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦
特点
- 本身没有或只有很弱的抗菌活性
- 抑制 β-内酰胺酶
- 增强 β-内酰胺类抗生素的抗菌作用
- 对不产酶的细菌无增强效果
常用复方
- 奥格门汀（克拉维酸 + 阿莫西林）
- 替门汀（克拉维酸 + 替卡西林）
- 舒他西林（舒巴坦 + 氨苄西林）
- 舒普深（舒巴坦 + 头孢哌酮）
- 他唑西林（三唑巴坦 + 哌拉西林）
三）碳青霉素烯类
代表药
- 亚胺培南、美洛培南、帕尼培南
特点
- 抗菌谱广，抗菌作用强
- 对大多数 G+ 菌、G- 杆菌、厌氧菌均有强大抗菌活性
- 比其它 β-内酰胺强
- 对各种 β-内酰胺酶：高度稳定
- 用于肠杆菌和铜绿假单胞菌引起的：多重耐药感染
- 院内获得性肺炎伴免疫缺陷引起的：严重感染
- 需氧菌和厌氧菌引起的：混合感染
- 但在肾脏被脱氢肽酶水解
四）头霉素类
代表药
- 头孢西丁、头孢美唑
特点
- 与第二代头孢菌素类相似
- 对大多数超广谱 β-内酰胺酶稳定；
- 抗厌氧菌作用强
五）单酰胺菌素类
代表药
- 氨曲南
特点
- 氨基糖苷类的替代品
- 窄，仅 G- 菌，铜绿假单胞菌等杆菌
六）氧头孢烯类
代表药
- 拉氧头孢、氟氧头孢
特点
- 广，多种 G- 菌及厌氧菌
- 对 β-内酰胺酶稳定