第三十八章：胰岛素及口服降糖药

一、概述

一）糖尿病分类

I 型糖尿病：胰岛 β 细胞凋亡，胰岛素绝对缺乏
II 型糖尿病：胰岛素抵抗，导致胰岛素相对不足

二）三阶梯疗法

II 型糖尿病的治疗原则

饮食+运动
口服降糖药
胰岛素

二、胰岛素

一）药理作用

降血糖
促进 K⁺ 进入细胞内

二）降糖机制

三）临床应用

糖尿病

对 I 型糖尿病是惟一有效的药物，首选
II 型糖尿病：经饮食和口服降糖药物治疗无效
糖尿病的危、重、急症或严重并发症，如酮症酸血症、高渗性昏迷、乳酸酸中毒
糖尿病有合并症，如：重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等。

高钾血症

给药方法：将胰岛素加入葡萄糖液内静脉滴注
作用机制：胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K⁺ 带入细胞内。

纠正细胞内缺钾

方法：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液（GIK 极化液）静脉滴注
机制：促进 K⁺ 进入细胞
应用：用于心肌梗死早期，可防治心律失常，减少死亡率。

四）不良反应

低血糖症：为最常见的不良反应
耐受性：胰岛素抵抗
变态反应：荨麻疹、血管神经性水肿、极个别可见过敏性休克
注射局部：有红肿、硬结、脂肪萎缩

五）低血糖反应的防治

发生原因：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不全的升血糖反应有缺陷者。
临床表现
- 短效制剂：饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡
- 长效胰岛素：以头痛和精神、运动障碍为主要表现
预防措施：应教会病人熟知反应症状，以便及早发现和进餐，或饮用糖水等。
抢救措施：严重者应立即静脉注射 50% 葡萄糖

六）耐受性产生的原因

产生机制：胰岛素抵抗，是指正常量的循环胰岛素产生低于正常的生物学反应；
类型
- 快速耐受：因机体处于应激状态，产生大量对抗胰岛素的激素所致
- 慢速耐受：体内产生了抗胰岛素的抗体，也可能是胰岛素受体数量减少。

七）胰岛素治疗的目的

目的

模拟生理性胰岛素分泌，维持血糖稳定。

生理性胰岛素分泌特点

餐时血糖

进餐时胰岛素的分泌开始增加
意义：对抗因进餐引起的血糖升高

基础血糖

任何时候体内都会有少量的胰岛素分泌
意义：调节代谢；

八）胰岛素的类型

超短效

品种：门冬胰岛素、赖脯氨酸胰岛素
作用：替代餐时胰岛素
缺点：用药后 10 分钟必须进食，否则会出现低血糖

短效

品种：一般常规胰岛素，属目前最常用剂型
作用：替代餐时胰岛素，餐前半小时注射
缺点：餐前 30min 不易把握，血糖波动大

中效能胰岛素

品种：低精蛋白锌胰岛素
作用：替代基础血糖，睡前给药
缺点：有峰值而易产生夜间低血糖，需睡前加餐

长效胰岛素

品种：精蛋白锌胰岛素
作用：替代基础胰岛素，可减少注射次数
缺点：单独使用不稳定，临床应用较少

超长效胰岛素

品种：甘精胰岛素
作用：替代基础胰岛素，长效、平稳、无峰值，是胰岛素制剂中替代基础胰岛素最好的一种。

预混胰岛素

品种
- 诺和灵 30R、诺和灵 50R
  - 双时相低精蛋白锌胰岛素
  - 含有 30% 可溶性中性胰岛素和 70% 低精蛋白锌胰岛素混悬液
- 优泌林 70/30
  - 精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液
  - 30% 重组人胰岛素（常规人胰岛素）
  - 70% 精蛋白锌重组人胰岛素（中效人胰岛素）
作用：长效 + 短效，使用方便，可减少注射次数
缺点：不良反应多，必须配合更为固定的生活方式，否则易出现低血糖

三、口服降糖药

一）促胰岛素分泌药

磺酰脲类（格列 XX）

药物

第一代
- 甲苯磺丁脲（甲糖宁，D-860，1954年）
- 氯磺丙脲（P-607）
第二代
- 格列本脲（优降糖）
- 格列喹酮（糖适平）
- 格列吡嗪（吡磺环己脲，美吡达）
- 格列齐特（甲磺吡脲，达美康）
第三代：格列美脲

机制

药物与胰岛 β 细胞表面磺酰脲类受体结合
引起胰岛素释放
- 对胰岛功能尚存（≥30%）的病人有效
- 对 I 型糖尿病无效

作用

刺激：胰岛素释放
- 让体内胰岛素水平升高，导致低血糖的原因
降低：胰岛素的代谢
- 让体内胰岛素水平升高，导致低血糖的原因
增强：靶细胞对胰岛素的敏感性
增加：胰岛素与其受体的结合能力

临床应用

主要用于单用饮食治疗不能控制的 II 型糖尿病
用于对胰岛素有耐受性的患者，可减少胰岛素用量
氯磺丙脲可用于尿崩症

不良反应

常见：胃肠不适、皮肤过敏、嗜睡、眩晕、神经痛
黄痘和肝损害
白细胞、血小板减少及溶血性贫血
- 应注意定期检查血常规和肝功能
持久性的低血糖症
- 胰岛素和“格列 XX”可导致低血糖
对磺胺类过敏者、孕妇禁用

药物相互作用

合用可增强磺酰脲类药物作用，导致严重的低血糖的药物
- 水杨酸类、磺胺类、双香豆素类（“抢蛋白”）
- 抗痛风药、乙醇（“影响排泄”）
- 氯霉素、抗真菌药氟康唑、咪康唑、甲氨蝶呤、单胺氧化酶抑制剂（“影响代谢”）
合用可降低磺酰脲类药物作用的药物
- 噻嗪类 、强利尿药、皮质激素（作用拮抗）

非磺酰脲类（X 格列奈，餐时血糖调节剂）

化学结构不属于磺酰脲类，但作用与磺酰脲类相似，通过促进胰岛素分泌而起作用
临床用于 II 型糖尿患者
口服吸收迅速
特点是允许多次餐前用药，餐时血糖调节剂
低血糖风险抵于磺酰脲类

二）双胍类

常用药物

甲福明（二甲双胍，降糖片）
- 降血糖、降血脂、降体重
苯乙福明月（苯乙双胍，降糖灵）

药理作用

增加：肌肉组织、脂肪组织、肝细胞等周围组织对葡萄糖的摄取和利用（无氧酵解，生成乳酸）
减少：葡萄糖在肠道吸收
改善：胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用（胰岛素抵抗）
抑制：胰高血糖素释放

作用特点

不依赖胰岛素 β 细胞功能
不引起低血糖
可用于 I 型、II 型糖尿病
对正常人无降糖作用

临床应用

肥胖的 II 型糖尿病或饮食控制未成功的患者，首选
轻、中度 II 型糖尿病，可单用
中、重度 II 型糖尿病及 I 型糖尿病，与胰岛素或磺酰脲类合用

不良反应

胃肠道反应，口内金属味
乳酸血症、酮血症
叶酸、维生素 B₁₂ 缺乏：减少其在肠道内吸收
苯乙双胍不良反应多，有致盲报道，现少用

三）α-葡萄糖苷酶抑制剂

常用药物

阿卡波糖
伏格列波糖
米格列醇

机制

在小肠竞争性抑制 α-葡萄糖苷酶
减少淀粉、糊精、双糖在小肠的消化/吸收
使正常和糖尿患者 餐后血糖降低
不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖

临床应用

各型糖尿病
可单用于老年患者或餐后明显高血糖患者
通常与口服降糖药或胰岛素合用

不良反应

多见：胃胀、腹胀、排气增加、腹痛、胃肠痉挛性疼痛、肠鸣响
未消化的碳水化合物停滞于肠道，由于肠道细菌的酵解，使气体产生增多。用药期间需限制单糖的摄入量即可。

四）噻唑烷二酮类（XX 格列酮，胰岛素增敏剂）

常用药物

罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮

作用机制

特异性激活一种核受体
过氧化物酶增殖物激活受体-γ 受体（PPARγ）

药理作用

降血糖作用

该类药物对胰岛素分泌没有影响，但需要有胰岛素存在时才能产生效应
主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用

纠正脂质代谢紊乱

纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常，降低血中非酯化脂肪酸和三酯酰甘油含量，增加高密度脂蛋白白（HDL）

临床应用

对尚有一定胰岛功能、以胰岛素抵抗为主的患者，单独使用有效
单独或与胰岛素及其他口服降血糖药物合用
尤其适合于合并高血压、血脂异常的患者
I 型糖尿病及 II 型糖尿病胰岛严重损害者，单独使用无效

不良反应

常见：体重增加和水肿
严重：心力衰竭
骨关节系统：常见背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高
并可增加女性骨折的风险

禁忌症

有心力衰竭、严重骨质疏松和骨折病史者
18 岁以下
有活动性肝脏疾患，AST 及 ALT 升高（转氨酶升高）者禁用

五）二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4 抑制剂，XX 汀类）

药物

西格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀

作用机制

抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性 GLP-1 和 GIP 的水平，促进胰岛 β 细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，降低血糖

特点

不易诱发低血糖；
不增加体重；
不受进食与否影响。

六）胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 受体激动剂，XX 肽类）

药物

艾塞那肽、利拉鲁肽

作用机制

GLP-1 是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽
GLP-1 可抑制胃排空减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重

剂型

3 毫升：18 毫克（预填充注射笔）

用法用量

每日皮下注射一次，无需根据进餐时间给药

特点

智能降血糖；
保护 β 细胞；
每天仅需用药一次；
可用于与二甲双胍、磺酰脲类联合治疗；
单独应用时不引起低血糖，无需监测血糖。

七）口服降糖药对比

四、糖尿病的药物治疗

饮食干预、体育锻炼和控制体重是血糖控制的基石

I 型糖尿病的药物治疗

首选胰岛素治疗；
可与 α 糖苷酶抑制剂、双肌类降糖药联合

II 型糖尿病的药物治疗

选择口服降糖药
- 肥胖型糖尿病患者：首选二甲双胍
- II 型非肥胖型糖尿病患者：应用促胰岛素分泌剂（磺酰脲类降糖药和格列奈类）
- 单纯餐后血糖高，而空腹和餐前血糖不高：首选 α-葡萄糖苷酶抑制剂
- 餐后血糖升高为主，伴餐前血糖轻度升高：首选胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类
- 糖尿病合并肾病者：首选格列喹酮
- II 型糖尿病目前仅有二甲双胍被批准用于儿童