第四十九章：抗恶性肿瘤药
一、分类与机制
一）细胞分裂周期
- 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成时止，为一个细胞增殖周期（一个变俩），可分为以下四期
- DNA 合成前期（G1期）
- DNA 合成期月（S 期）
- 有丝分裂前期（G2 期）
- 分裂期（M 期）
二）根据药物作用周期分类
细胞周期特异性药物
- S 期特异性药物：甲氨蝶呤、疏嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等
- M 期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素等
- G 期和 M 期特异性药物：紫杉醇等
细胞周期非特异性药物
- 烷化剂
- 抗肿瘤抗生素
- 其他：顺铂、激素
三）根据药物作用机制分类
干扰核酸（DNA/RNA）生物合成的药物（抗代谢药）
- 抑制二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤
- 抑制胸苷酸合成酶：氟尿密啶
- 抑制嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤
- 抑制核苷酸还原酶：羟基脲
- 抑制 DNA 多聚酶：阿糖胞苷
直接影响 DNA 结构与功能的药物
- DNA 交联剂（烷化剂）：氮芥、环磷酰胺、塞替派
- 烷化剂 + DNA → DNA断裂
- 与其共价结合破坏 DNA 的金属铂类配合物：顺铂、卡铂
- 破坏 DNA 的抗生素类：丝裂霉素、博来霉素
- 抑制拓扑异构酶：喜树碱类、鬼白毒素衍生物
干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物
- DNA 嵌入剂：放线菌素 D、多柔比星、柔红霉素
干扰蛋白质合成与功能的药物
- 抑制微管蛋白活性：长春新碱、紫杉醇类
- 干扰核蛋白体（核糖体）功能：三尖杉生物碱类
- 阻止和影响原料（氨基酸）供应：L-门冬酰胺酶
影响激素平衡的药物
- 性激素类药物：雌激素、雄激素、甲羟孕酮酯
- 抗雌激素药物：他莫昔芬
- 肾上腺皮质激素类：糖皮质激素类
四）作用机制图
二、不良反应
一）近期毒性
共有毒性反应
- 骨髓抑制
- 消化道反应
- 脱发
特有毒性反应
- 心脏毒性： 恩 怨 柔 清多伤 心
- 呼吸系统毒性： 平阳 博来 吵架了，把 肺 气炸了
- 膀胱毒性：环磷酰胺致出血性膀胱炎
- 肾毒性：顺铂、卡铂
- 神经毒性：顺铂、长春新碱
- 变态反应：紫杉醇、博来霉素、门冬酰胺酶
二）远期毒性
- 第二原发恶性肿瘤
- 不育和致畸
三、常用抗肿瘤药物
一）干扰核酸（DNA/RNA）生物合成的药物
概述
- 又称抗代谢药
- 可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂增殖
- 周期特异性，主要作用于 S 期
药物
氟尿嘧啶
- 临床应用： 胃肠道肿瘤及乳腺癌、卵巢癌等 恶性肿瘤
- 不良反应
- 胃肠道反应
- 骨髓抑制
- 脱发
巯嘌呤
- 临床应用
- 主要用于 急性白血病 ；
- 作为 免疫抑制剂 用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病以及器官移植
- 不良反应
- 3 个共有不良反应
- 致畸胎作用
甲氨蝶呤（MTX）
- 临床应用
- 急性白血病，尤其是儿童急淋
- 对绒膜癌也有较好疗效，也可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈部肿瘤等
- 不良反应
- 骨髓抑制
- 消化道毒性
羟基脲
- 临床应用
- 慢性粒细胞性白血病
- 黑色素瘤
- 不良反应
- 骨髓抑制
- 胃肠道毒性
阿糖胞苷（Ara-C）
- 临床应用
- 急性髓细胞（非淋巴性）白血病首选药物，对成人急性非淋巴细胞白血病特别有效
- 联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤以及急淋复发
- 不良反应
- 骨髓抑制
二）直接影响 DNA 结构与功能的药物
概述
即直接破坏 DNA，或影响其复制
周期非特异性
药物
环磷酰胺（癌得星）
- 临床应用
- 恶性淋巴瘤
- 多发性骨髓瘤
- 急淋
- 肺癌/乳腺癌/神经母细胞瘤/睾丸肿瘤
- 不良反应
- 骨髓抑制
- 出血性膀胱炎
白消安（马利兰）
- 临床应用
- 效果显著： 慢性髓性（粒细胞性）白血病
- 但对该病的急变期或急粒无效
- 效果显著： 慢性髓性（粒细胞性）白血病
- 不良反应
- 骨髓抑制
- 大剂量可引起肺纤维化
丝裂霉素（自力霉素）
- 临床应用：广谱， 各种实体瘤
- 不良反应
- 持久的骨髓抑制
- 最危险的毒性表现：溶血性尿毒综合征
博来霉素
- 临床应用
- 主治： 各种鳞癌
- 次治： 生殖细胞肿瘤效果良好 / 恶性淋巴瘤也有较好疗效
- 不良反应
- 最严重的毒性：肺毒性
- 无骨髓抑制，但可导致皮肤过度色素沉着、角质化和溃疡
顺铂
- 临床应用： 睾丸癌最有效 ，卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌和胃癌等
- 不良反应
- 肾毒性
- 耳毒性
- 胃肠反应
- 轻度骨髓抑制
- 电解质紊乱
三）干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物
概述
- DNA 嵌入剂
- 周期非特异性
药物
放线菌素 D（更生霉素）
- 临床应用
- 抗癌作用最强的药物之一
- 绒毛膜癌、霍奇金病、肾母细胞瘤
- 不良反应
- 抑制骨髓
- 胃肠反应
多柔比星（阿霉素）
- 临床应用：急性白血病（急淋、急粒）效果良好
- 不良反应
- 心脏毒性
- 毒性大，骨髓抑制明显
柔红霉素（红比霉素）
- 临床应用
- 广谱
- 抗肿瘤最常用药物之一
- 不良反应
- 心脏毒性严重
- 骨髓抑制
四）干扰蛋白质合成的药物
作用机制
长春新碱
- 抑制微管蛋白聚合及纺锤体形成，细胞有丝分裂停止于中期（M 期）
- 周期特异性药物
紫杉醇类
- 促进微管聚合，抑制微管解聚，纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止（M 期、G~2~ 期）
- 周期特异性药物
药物
长春碱（M期）
- 临床应用
- 与顺铂和博来霉素合用是治疗辜丸癌的首选，也用于急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等
- 不良反应：3 个共有不良反应
长春新碱（M 期）
- 临床应用：主要用于急淋（儿童）、霍奇金病和恶性淋巴瘤
- 不良反应
- 骨髓抑制轻
- 但神经毒性比长春碱严重
紫杉醇（M 期、G~2~ 期）
- 临床应用：治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物
- 不良反应
- 骨髓抑制
- 神经毒性
- 心脏毒性
L-门冬酰胺酶
- 临床应用：急性粒细胞白血病
- 不良反应： 致过敏性休克
三尖杉酯碱
- 临床应用：各型白血病，急慢粒效果良好及急单、恶性淋巴瘤
- 不良反应：少数有心脏毒性
五）影响激素功能的药物
概述
- 激素类药物抑制激素相关的肿瘤，不抑制骨髓。
- 周期非特异性药物。
药物
雌激素类（己烯雌酚）
- 作用机制：对抗雄激素、使雄激素释放减少
- 临床应用
- 前列腺癌；
- 晚期乳癌绝经期后 7 年以上的妇女
雄激素类（丙酸睾酮）
- 作用机制：减少雌激素分泌，对抗雌激素
- 临床应用：对晚期乳癌，绝经期前后 5 年以内的患者，以及有骨转移者疗效好
甲羟孕酮酯
- 作用机制：黄体酮行生物，作用类似黄体酮
- 临床应用
- 乳癌，适用于绝经期后不久的妇女，或雌激素无效的晚期乳癌
- 子宫内膜癌
他莫昔芬
- 作用机制：雌激素竞争性拮抗剂
- 临床应用
- 治疗晚期乳癌，是停经后晚期乳癌的首选药；
- 卵巢癌
糖皮质激素类（泼尼松）
- 作用机制：抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解
- 临床应用：急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的疗效较好
四、部分化疗药物引起的特殊毒副反应及处理
一）环磷酰胺、异环磷酰胺
- 主要副反应：出血性膀胱炎
- 处理及预防措施
- 停药、充分水化、化疗前、过程中给予美司钠解救
二）顺铂
- 主要副反应
- 耳、肾、神经毒性
- 消化道反应
- 处理及预防措施
- 停药、控制出入量平衡，必要时使用糖皮质激素；
- 止吐、补液治疗；
- 避免合用肾毒性或耳毒性药物
三）米托蒽醌、多柔比星、表柔比星
- 主要副反应
- 心脏毒性
- 骨髓抑制
- 处理及预防措施
- 停药、抗心衰治疗、控制出入量平衡监测心电图、UCG，计算累积剂量
四）甲氨蝶呤
- 主要副反应
- 肾毒性
- 肺纤维化
- 黏膜损伤
- 处理及预防措施
- 水化，亚叶酸钙、四氢叶酸钙解救，口腔护理等
五）阿糖胞苷
- 主要副反应：肝损害
- 处理及预防措施：护肝治疗，促进尿酸排泄
六）博来霉素、平阳霉素
- 主要副反应：肺纤维化
- 处理及预防措施：停药、换方案、监测肺功能
七）紫杉醇
- 主要副反应
- 过敏反应
- 心脏传导阻滞
- 末梢神经炎
- 处理及预防措施：停药，另建给药通路，糖皮质激素治疗，营养神经，B 族维生素治疗
八）长春新碱、硼替佐米
- 主要副反应：末梢神经炎
- 处理及预防措施：减量、严重时停药，营养神经，B 族维生素治疗
九）5-氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他滨
- 主要副反应：腹泻
- 处理及预防措施：停药，监测大便情况，服用洛哌丁胺，补液、控制出入量和电解质平衡