第四十三章:大环内酯类、林可霉素及其他抗生素

一、大环内酯类

一)分类

按化学结构

14 元环大环内酯类
  • 天然:红霉素
  • 半合成:克拉霉素、罗红霉素、地红霉素
15 元环大环内酯类
  • 半合成:阿奇霉素
16 元环大环内酯类
  • 天然:麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素
  • 半合成:罗他霉素、交沙霉素

代际

第一代
  • 红霉素、地红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素
    • 主要用于:治疗对 β-内酰胺类抗生素过敏患者及耐青霉素金葡菌引起的严重感染
第二代
  • 罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、米欧卡霉素
    • 增强抗菌活性及抗生素后效应
    • 减少不良反应、延长 t1/2 、对酸稳定
第三代
  • 泰利霉素
    • 对大环内酯-林克霉素-链霉素耐药菌株有效

二)共同特点

抗菌作用机制

  • 作用于细菌 50S 核糖体亚单位:抑制细菌蛋白质合成。

体内过程

天然大环内酯类抗生素
  • 吸收:碱性抗生素,不耐酸,口服多用肠溶片或酯化产物(如:依托红霉素,琥乙红霉素)
  • 分布:广泛分布于各种组织和体液中,血中药物浓度低
  • 肝脏代谢,胆汁排泄,胆汁中浓度高,可有肝肠循环
半合成大环内酯类抗生素
  • 对胃酸稳定,口服生物利用度高
  • 血浆 t1/2
  • 经胆汁和肾脏排泄

三)常用代表药

红霉素

抗菌谱
  • 与青霉素相比, 相似而略广 ,为抑菌药
  • 相似
    • G+球菌:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌
    • G+杆菌:白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌
    • G·球菌:脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌
    • 螺旋体:苍白密螺旋体、钩端螺旋体
  • 略广
    • 四体(衣原体、支原体、立克次体、螺旋体)、军团菌、弯曲菌、弓形虫
临床应用
  • 白衣空军百支曲,青败红战是首选
  • 主要用于治疗 耐青霉素 或对 青霉素过敏者 的金葡菌感染
  • 在下列治疗中红霉素列为首选
    • 团病、 喉带菌者、 日咳、 原体肺炎、沙眼 原体所致婴儿肺炎及结肠炎、 肠弯 杆菌所致败血症或肠炎
  • 可用于妊娠期、婴儿、新生儿,是妊娠期治疗 泌尿生殖系统衣原体感染的一线药
不良反应
  • 胃肠道反应:最常见,口服或静脉给药均可引起
  • 肝损害
    • 酯化物(依托红霉素、琥乙红霉素)发生率高(40%)
    • 肝功能不良、胆道梗阻禁用!
  • 耳毒性(肾功能不良者发生多)
  • 其它
    • 心脏毒性(静滴速度过快,特殊致死反应)
    • 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎
记忆口诀
  • 大环内酯红霉素,碱性环境增效果;
  • 青红合用不对路,盐析现象须记住,
  • 林红竞争结合点,四红合用增肝毒。

罗红霉素

  • 与红霉素相比,有强有弱
    • 对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿
    • 对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱
    • 对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素
  • 适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染
  • 也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道宫颈炎的治疗
  • 不良反应发生率低,少数患者出现肝功能异常

克拉霉素(甲红霉素)

  • 抗菌活性为大环内酯类中 最强者
  • 对需氧 G+ 球菌、嗜肺军团菌,肺炎衣原体抗菌活性 最强
  • 口服易吸收 ,组织分布广,但首过消除明显(55%)
  • 在组织中浓度明显高于血浆浓度,尤其是肺和扁桃体
  • 临床应用
    • 主要用于敏感菌……
    • 防治幽门螺杆菌感染,治疗消化性溃疡 (克林沙星也可治疗)
  • 不良反应少,耐受性好

阿奇霉素

  • 半合成抗生素,抗菌谱 最广
  • 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中 最强
  • 对金葡菌、肺炎球菌、链球菌属抗菌活性较红霉素略差
  • 具有明显的抗生素后效应
  • 组织穿透力强,t1/2
  • 用于敏感菌所致的....较严重的沙眼衣原体、脲原体引起感染和单纯淋病的治疗;

四)记忆口诀

  • 红霉阿奇和麦迪,大环内酯亲兄弟
  • 革兰阳菌革阴球,呼吸感染为首选

二、林可霉素类

一)药物

  • 林可霉素
  • 克林霉素(氯洁霉素)
    • 林可霉素的半合成抗生素,比林可霉素口服吸收好,毒性小,抗菌作用强,已取代林可霉素。

二)抗菌谱

  • 抗厌氧菌效果好
  • 对 G+ 菌,G- 厌氧菌均有效,对 G- 需氧菌无效;
  • 人型支原体、沙眼衣原体对两药敏感

三)抗菌机制

  • 与核糖体 50S 亚基结合,抑制细菌蛋白质合成;

四)注意

  • 与大环内酯类竞争结合部位,不宜合用。

五)体内过程

  • 口服吸收好,广泛分布于组织和体液
  • 不易透过血脑屏障
  • 骨组织中浓度高
  • 抗厌氧

六)临床应用

  • 主要用于厌氧菌及金葡菌等革兰阳性菌感染
  • 金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎;
  • 厌氧菌感染引起的口腔、腹腔、盆腔感染(合用氨基糖苷类效果好);
  • 外用治疗 G+ 菌引起的化脓性感染。

七)记忆口诀

  • 林可克林出同门,抗菌族谱类红霉。
  • 优势针对厌氧菌,呼吸胆道有感染,口腔妇科骨髓炎。

三、万古霉素类

一)药物

  • 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁

二)抗菌机制

  • 牢固地结合到细胞壁前体肽聚糖五肽末端
  • 阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成
  • 抑制细胞壁形成,速效杀菌剂

三)抗菌作用

  • 对 G+ 菌,特别是 G+ 球菌杀菌作用强大;
  • 对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE),有强大的杀菌作用;
  • 去甲万古霉素,是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素;

四)临床应用

  • 一般不作为一线药应用;
  • 仅用于严重耐药的G+菌感染,特别是 MRSA 和 MRSE 感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染;
  • 对青霉素联合氨基糖苷类治疗失败的肠球菌、链球菌心内膜炎有效;
  • 口服治疗难辨性梭菌性伪膜性结肠炎,替考拉宁疗效最好

五)体内过程

  • 口服不易吸收、肌肉注射引起疼痛与组织坏死
    • 多静脉给药
  • 药物主要分布在各种体液中,可进入骨组织,脑膜炎时可进入脑脊液。

六)不良反应

  • 耳毒性、肾毒性
    • 禁止与具有耳、肾毒性的药物合用。
  • “红人综合症”
    • 快速静滴万古霉素时,出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速、低血压等特征性症状
  • 过敏反应
  • 禁止与碱性溶液配伍,禁止与重金属接触