第四十四章:氨基糖苷类与多黏菌素类抗生素

一、氨基糖苷类

一)分类

天然来源

  • 来自链霉菌:链霉素、卡那霉素
  • 来自小单胞菌:庆大霉素

人工半合成

  • 阿米卡星(丁胺卡那)、奈替米星

二)共同特点

作用机制

  • 干扰细菌蛋白质合成的 全过程 ——起始、延伸、终止
  • 属静止期杀菌剂
  • 有明显 PAE(抗生素后效应)

耐药性产生机制

  • 易产生,同类药物之间有交叉过敏。
  • 细菌产生修饰或灭活氨基糖苷类抗生素的酶
    • “修饰酶”或“钝化酶”。

体内过程

  • 脂溶性小,口服难吸收(用于肠道消毒),需注射给药。
  • 吸收后不易透过细胞膜,主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障。
  • 内耳淋巴液中药物浓度高,肾皮质药物浓度高,为血浓度的 10~50 倍。
  • 以原形从尿排泄。

抗菌谱

  • 抗菌谱广:对 G- 菌,某些 G+ 有杀菌作用。
  • 特别是:对 革兰阴性杆菌 的抗菌活性显著强于其他类药物。
  • 如:铜绿假单胞菌、不动杆菌属等有较好抗菌活性。
  • 如:耐甲氧西林金葡菌(MRSA)等有较好抗菌活性。
  • 部分药物有抗结核杆菌(链霉素)作用,但对厌氧菌无效。

抗菌作用特点

  • 浓度依赖性:浓度越高,杀菌速率愈快、时程愈长;
  • 具有较长时间的抗生素后效应;
  • 具有初次接触效应(PEE):即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时,即迅速被杀死。而未被杀死的细菌再次或多次接触同种药物,其杀菌作用明显降低;
  • 在碱性环境中,抗菌活性增强。

临床应用

  • 需氧 G- 杆菌致全身感染
  • 严重感染合用广谱半合成青霉、第三代头孢菌素、喹诺酮类。
  • 结核病可选用链霉素
  • 非典型分枝杆菌感染主要选用阿米卡星。

不良反应

总结
  • 耳毒肾毒肌肉阻,过敏仅次青霉素
耳毒性
  • 损害前庭神经功能:眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡失调等。
    • 其发生率依次为:新霉素 > 卡那霉素 > 链霉素 > 西索米星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 奈替米星;
  • 损害耳蜗神经:耳鸣、听力减退、耳聋。
    • 其发生率依次为:新霉素 > 卡那霉素 > 阿米卡星 > 西索米星 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 链霉素。
    • 孕妇禁用,避免与有耳毒性的高效利尿药合用。
肾毒性
  • 排序:新霉素 > 卡那霉素 > 庆大霉素 > 妥布霉素 > 链霉素。
  • 防治:避免合用增加肾毒性药物
    • (第一代头孢类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素 B 等)
神经肌肉阻断作用
  • 表现:心肌抑制,血压下降,肢体瘫痪,呼吸衰竭,与剂量及给药途径有关
  • 机制:阻滞 Ca2+ 引发的 ACh 释放,阻断神经肌肉接头处传递
  • 防治:葡萄糖酸钙、新斯的明对抗
过敏反应
  • 皮疹、血管神经性水肿、发热等,也可引起过敏性休克。

三)常用药

链霉素

应用
  • 首选用于:土拉菌病(免热病)和鼠疫,特别是与四环素联合用药已成为治疗鼠疫的最有效手段;
  • 与其他抗结核药联合用于结核病。
  • 其他用途多被庆大霉素替代。
变态反应
  • 是氨基糖苷类中最易引起变态反应的药物,过敏性休克发生率低,但死亡率高;
不良反应特点
  • 前庭神经损害发生早,易恢复;
  • 耳蜗神经损伤发生迟,不可逆。

庆大霉素

较链霉素
  • 抗菌谱广、抗菌活性高、耐药产生慢,是目前临床上应用最广泛的氨基糖苷类抗生素;
治疗 G- 杆菌感染的主要药物
  • 尤其是对沙雷菌属,为氨基糖苷类中的首选药
  • 口服可用于肠道感染或肠道手术准备
  • 对铜绿假单胞菌和金葡菌均有效;
与青霉素(氨苄西林)合用
  • 可治疗肠球菌感染,但应避免将两药置于同一容器中同时滴注;
主要的不良反应
  • 耳毒性;肾毒性发生率高(10%)

阿米卡星(丁胺卡那)

突出的优点:不易耐药
  • 对许多肠道 G- 杆菌所产生的氨基糖苷类钝化酶稳定,不会失去抗菌活性。
  • 用于对其他氨基糖苷类抗生素耐药菌株所引起的感染
抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素
  • 对各种革兰阴性菌、阳性菌、铜绿假单胞菌等具有较强抗菌作用。

四)记忆口诀

氨基糖苷类

  • 氨基苷类杀菌剂,抑制菌体蛋白质;
  • 对抗阴性杆菌灵,链卡还治结核病;
  • 耳肾毒性最严重,控制剂量定慎用。

链霉素

  • 链霉素,易抗药,迅速持久程度高。
  • 一般感染已少用,配伍用药增疗效。
  • 联合异烟肼,治疗结核病;
  • 配合青霉素,心内膜炎停;
  • 合用四环素,治疗布氏病;
  • 伍用 SD(环胺嘧啶),鼠疫免热病。

二、多黏菌素类:多黏菌素 B 和多黏菌素 E

一)抗菌特点

  • 只对 G- 杆菌有效,对铜绿假单胞菌作用最强。

二)抗菌机制

  • 能与革兰阴性菌细胞膜脂质双分子层结合,使细菌细胞膜通透性增加,细胞内成分外漏,导致细菌死亡,对生长繁殖期和静止期的细菌都有作用。

三)应用

  • 铜绿假单胞菌感染;
  • 耐药 G- 菌感染;
  • 局部应用于:敏感菌的眼、耳、皮肤、黏膜感染,烧伤后铜绿假单胞菌感染。

四)不良反应

  • 毒性较大
  • 引起肾脏损害、神经系统损害
  • 大剂量、快速静脉滴注由于神经肌肉的阻滞导致呼吸抑制等。