第二章：药动学

一、药物的体内过程

一）概述

• 药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程，简称 ADME 系统，与膜的转运有关。
  • 吸收（a bsorption）
  • 分布（d istribution）
  • 代谢（m etabolism）
  • 排泄（e xcretion）
• 转运：药物在体内通过各种生物膜的过程 -> 吸收，分布，排泄
• 转化：药物分子结构发生变化的过程 -> 代谢
• 消除：血药浓度下降 -> 代谢，排泄

二）药物的跨膜转运

转运方式

• 被动转运
  • 简单扩散（脂溶性扩散）：药物在体内的主要转运方式
  • 膜孔滤过
  • 易化扩散
• 主动转运
• 膜动转运：出胞和入胞

被动转运

简单扩散

概念

• 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力

特点

• 不消耗能量
• 不需要载体
• 转运时无饱和现象
• 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象
• 当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止

影响简单扩散的药物理化性质（影响跨膜转运的因素）

• 分子量：分子量小的药物易扩散
• 溶解性：脂溶性大，极性小的物质易扩散
• 解离性：非离子型药物可以自由穿透
• 离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象
• 药物的解离程度受体液 pH 值的影响
  • 离子型 <===> 非离子型

体液 pH 值对弱酸或弱碱药物的解离的影响

• pKa（解离常数）：是指解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时，溶液的 pH 值
• 每一种药物都有自己的 pKa
• 若为弱酸性药物，则：10^pH-pKa = [A^-] / [HA] = 解离型 / 非解离型
• 若为弱碱性药物，则：10^pKa-pH = [A^-] / [HA] = 解离型 / 非解离型
• 从公式可见，体液 pH 算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，pH 值微小的变动将显著影响药物的解离和转运

体液 pH 值对药物解离度的影响规律

• 酸性药物
  • 在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。
  • 达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。
• 碱性药物
  • 在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。
  • 达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。
• 同性相斥，异性相吸
• 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄

主动转运

• 需要载体，有特性和选择性
• 消耗能量
• 有饱和现象
• 不同药物经同一载体转运时，有竞争性抑制现象
  • 如：青霉素与丙磺舒
• 与膜两侧的浓度无关
  • 主动转运可使药物集中于某一器官或组织

膜动转运

• 胞饮
• 胞吐

易于跨膜转运的要求（易于穿过血脑屏障/胎盘屏障/乳汁）

• 分子小
• 脂溶性高（极性小）
• 非离子型药物
• 血浆蛋白结合率低

三）药物的吸收和影响因素

概述

概念

• 药物从用药部位进入血液循环的过程

方式

• 多数药物的吸收属于被动转运过程

意义

• 吸收快：显效快
• 吸收多：作用强

注意

• iV—不存在吸收过程

影响吸收的因素

• 理化因素如：脂溶性、分子量
• 给药途径（吸收途径）：吸入>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤
• 吸收环境：pH 值（酸酸碱碱促吸收）
• 剂型：溶剂>散剂>片剂

消化道吸收

吸收方式

• 被动转运（脂溶扩散）

口服给药

• 主要吸收部位：小肠（面积大、血流量大、肠腔内 pH 4.8~8.2）
• 吸收途径：肠粘膜 -> 毛细血管 -> 肝门静脉 -> 肝静脉 -> 体循环
• 首过效应（首关效应）：口服药物在胃肠道吸收后首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低
  • 如：硝酸甘油

舌下给药

• 吸收途径：经口腔黏膜吸收
• 特点：速度快，无首过效应

直肠给药

• 吸收途径：经痔（上、中、下）静脉吸收入血
• 优点
  • 血流丰富，吸收快；
  • 首过消除<口服（痔上静脉经肝脏入血，有首过消除）
• 缺点
  • 吸收不规则、不完全；
  • 药物可对直肠黏膜有刺激。

影响吸收的因素

• 胃内的 pH 值（影响药物的解离，酸性药物在胃内易吸收）
• 肠内容物多少（影响吸收面积，餐前空腹吸收好）
• 胃排空、肠蠕动速度（影响吸收的时间）
• 合用多潘立酮，莫沙必利等药物，吸收少；
• 合用颠茄、6542、甲氧氯普安等，吸收多

注射给药吸收

• 特点：吸收迅速、完全
• 吸收方式：简单扩散，滤过
• 影响因素
  • 注射部位血流量越丰富吸收越快且完全；
  • 疾病状态影响注射部位血流，影响药物吸收（例子：休克）；
  • 药物剂型：水溶液吸收迅速；
  • 油剂、混悬剂等可在局部滞留，吸收慢。

呼吸道吸收

• 概念：经肺泡上皮细胞或呼吸道黏膜吸收
• 特点：速度快（似静脉给药），无首过效应
• 缺点：剂量难控制，药物可能对肺泡上皮有刺激性
• 适用的物质：小分子脂溶性、挥发性药物或气体
  • 如：异丙肾上腺素气雾剂、有机磷酸酯类等

皮肤和黏膜吸收

• 吸收速度：破损皮肤>完整皮肤，黏膜>皮肤
• 作用：局部作用与吸收作用（透皮吸收）
• 如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等
• 鼻腔给药：吸收面积大，血管丰富，吸收迅速，无首过效应，分子量 <1000 吸收迅速。

四）药物的分布及影响因素

分布

概念

• 药物吸收后从血液向组织器官转运的过程
• 是药物自血浆消除的方式之一

特点

• 药物分布不均匀，不同步

方式

• 大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官。

影响分布的因素

1. 与血浆蛋白结合
2. 体内特殊屏障
3. 组织亲和力
4. 局部器官血流量
5. 体液的 pH 值和药物的理化性质

与血浆蛋白结合

       +Pr
游离型 <===> 结合型
       -Pr 

• 游离型

  • 发挥药理作用
  • 跨膜转运
  • 代谢排泄

• 结合型

  • 没有活性
  • 暂时的贮库

• 血浆蛋白有

  • 清蛋白（白蛋白）
  • β-球蛋白
  • 酸性白蛋白等；

• 一般规律

  • 酸性药物多与白蛋白结合
  • 碱性药物多与α-糖蛋白结合；

• 特点

  • 可逆性
  • 饱和性
  • 竞争性（竞争排挤，浓度增加）

• 例子

  • 华法林
  • 非甾体类抗炎药
  • 磺胺类药物
  • 氯丙嗪主要与白蛋白结合

体内特殊屏障

血脑屏障

概念

• 一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢内环境相对稳定

特点

• 致密，通透性差
• 分子小，脂溶性高（极性小）的物质易于通过
• 病理状态下通透性可增加
  • 例子：脑膜炎

胎盘屏障

• 通透性高
• 妊娠用药禁忌

血眼屏障

• 意义：局部给药

组织亲和力

例子

• 碘：甲状腺
• 四环素与钙：络合沉积于骨骼及牙齿中
• 硫喷妥钠：脂肪组织

注意

• 药物浓积器官不一定是作用的靶器官

局部器官血流量

• 肝、肾、脑、心，这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度
• 再分布：药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程
  • 如：硫喷妥钠

体液的 pH 值和药物的理化性质

• 弱酸性药物：主要分布在细胞外液（pH 约 7.4）
• 弱碱性药物：在细胞内（pH 约 7.0）浓度较高
  • 例子：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒
• 同性相斥、异性相吸

五）药物的代谢

基本概念

• 代谢：是指药物在体内发生的结构变化或称生物转化
• 代谢部位：主要是肝脏

药物代谢过程

• I 相反应：氧化、还原、水解
• II 相反应：结合（与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合）

代谢的转归

• 失活：药理活性下降或消失，极性增加，易于排出
• 活化
  • 前体激活（无活性 ->有活性）
  • 代谢激活（母体和转化物均有活性）
• 仍保持活性：强度改变

药物代谢酶

专一性酶

• AChE
• COMT
• MAO

非专一性酶

• 肝药酶：肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素 P450(CYP450)

肝药酶的特性

• 选择性低：针对各种药物均有作用
• 变异性较大：个体差异大、先天年龄、营养状态、机体功能状态、疾病等均可影响其含量及活性；
• 易受外界因素影响：被“诱导”或“抑制”
  • 肝药酶诱导剂：能使肝药酶数量增加，或活性提高的药物
    • 例子： 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松、卡马西平等
    • 举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥 60mg/天，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄痘
  • 肝药酶抑制剂：能使肝药酶数量减少，或活性降低的药物
    • 例子： 氯霉素、红霉素、异烟肼、保泰松、西咪替丁等
    • 举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应
• 总结
  • 肝药酶诱导剂（促使其它药物代谢加快）
    • 酶诱导剂： 二苯卡马利
  • 肝药酶抑制剂（促使其它药物代谢变慢 -> 蓄积、中毒）
    • 酶抑制剂： 红绿环抱夕阳美，异乡独坐葡萄醉
    • 红：红霉素（大环内酯类）
    • 绿：氯霉素
    • 环抱：环孢素（一种免疫抑制剂）
    • 夕：西米替丁
    • 异：异烟肼
    • 坐：唑类抗真菌药
    • 葡萄：葡萄柚汁

六）药物的排泄

概念

• 排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程

排泄器官

• 肾脏（主要）
• 肺（挥发性药物及气体）
• 胆汁
• 腺体（乳腺，汗腺，唾液腺汁）

肾排泄

过程及影响因素

• 肾小球滤过：受肾功能的影响，肾功能下降使药物排泄减慢，易引起蓄积中毒
• 肾小管分泌（主动转运）：药物相互竞争分泌通道
  • 例子：丙磺舒与青霉素
• 肾小管重吸收（被动转运）
  • 受尿液 pH 与药物解离度的的影响
  • 酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物

胆汁排泄

途径

• 肝脏 -> 胆汁 -> 肠腔 -> 粪便

肝肠循环

• 自胆汁排进十二指肠的结和型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长
• 药时曲线有双峰现象
• 例子：洋地黄毒苷的肝肠循环比例 25%，T_1/2：5~7 天，作用消失需 2～3 周

二、药动学的基本概念及相关参数

药物时量关系和时效关系

概念

• 药物时量关系和时效关系以时间为横坐标，以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘出的曲线图，为时-量曲线

峰浓度（C_max）和达峰时间（T_max）

• 指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值（C_max）及其出现的时间（T_max）

血管外途径给药的 3 期

• 潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间
• 持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关
• 残留期：药物降到有效浓度以下至完全清除的时间

药动学参数计算及其临床意义

表观分布容积（V_d）

概念

• 理论上或计算所得的表示药物占有体液容积（单位：L 或 L/kg）

公式

       D (体内药物总量，mg)
Vd = ---------------------
      C0 (血浆药物浓度，mg/L)

注意

• V_d 并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积

意义

1. 可以进行血药浓度与药量的换算
2. 可以推测药物在体内的分布情况
3. 可以判断药物排泄速度

血药浓度与药量的换算

• 例 1：药物 A 注射给药，已知药量为 D_A 已知 Vd_A ，则血药浓度 C_A = D_A / Vd_A
• 例 2：患者药物 B 中毒，测得血药浓度为 C_B ，已知 Vd_B ，则药量 D_B = C_B x Vd_B

推测药物在体内的分布情况

• 例：一体重 60kg 的人，体液总量约 42L
• 若 V_d 为 5L：药物分布于血浆中
• 若 V_d 为 10~20L：药物分布于细胞外液
• 若 V_d 为 40L：全身体液
• 若 V_d 为 100L：全身 + 于某一器官或组织中蓄积

判断药物排泄速度

• V_d 越大，药物体内分布越广，排泄越慢
• V_d 越小，药物体内分布越小，排泄越快

曲线下面积（AUC）

概念

• 反应一次给药后一段时间药物在体内的总量

意义

• 一次给药的 AUC 与剂量成正比
• 剂量越大，体内药量越多，AUC 越大
• 可反应药物吸收的程度

生物利用度（F）

概念

• 血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度

公式

     A (吸收入血的药量)
F = ----------------- x 100%   【公式中的药量可以用 AUC 来表示】
         D（给药量）

     A (吸收入血的药量)                           口服给药的 AUC
F = ------------------ x 100%     =>     F = ------------------ x 100%
        D (给药量)                               注射给药的 AUC

绝对生物利用度

       AUC (血管外给药)
F = -------------------- x 100%
       AUC (血管内给药)

• 意义：评价药物吸收程度和速度

相对生物利用度

       AUC (供试药)
F' = --------------- x 100%
       AUC (对照药)

• 意义：比较 2 种制剂的吸收情况，评价制剂质量

消除速率常数（K）

• 单位时间内消除药物的分数
• 某药物的 K 值为 0.17h^-1，即每小时消除剩余量的 17%

半衰期（t_1/2）

• 血药浓度降低一半所需要的时间

清除率（CI）

• 单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物清除
• CI = Cl_肾脏 + Cl_肝脏 + Cl_其他
• 单位：L/h 或 ml/min
• 意义：反映肝肾功能

药物消除动力学

多次给药血药浓度的特点

1. 连续给药 5 个 t_1/2 后，血浆中药物浓度达到稳态浓度（C_ss），又称坪值
2. 达到 C_ss 时，给药速度与消除速度相等
3. 坪值（C_ss）高低与单位时间内（每日）药量成正比
   • 药量越大，坪值越高
   • 药量越小，坪值越低
4. 血药浓度的波动幅度取决于给药间隔
   • 给药间隔越小，波动越小
   • 间隔越大，波动越大
   • 如：静脉给药的血药浓度波动最小
5. 单位时间内（每日）给药量不变，则坪值不变
   • 给药间隔小，波动小
   • 间隔大，波动大
6. 首剂加倍：是指第一次用药量是常规剂量的两倍（200%）
   • 特点：可使血药浓度迅速达到坪值；
   • 例如：洋地黄毒苷半衰期为 36 个小时，达坪需一周时间

房-室模型