第二十章：镇痛药

一、概述

  • 镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应，但不影响意识及其他感觉的药物。
  • 因多数药物反复应用可成瘾，又称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。
  • 来源分类
    • 阿片生物碱类镇痛药：如吗啡和可待因等；
    • 人工合成镇痛药：如哌替啶、曲马多和芬太尼等；
    • 其他镇痛药：如罗通定、奈福泮等。

二、阿片类镇痛药

一）概述

  • 阿片是罂粟果浆汁的干燥物，含 20 多种生物碱，分为：
    • 菲类（吗啡、可待因等）
    • 异喹啉类（罂粟碱等）

二）吗啡

药动学

  1. 吸收：口服易吸收，但首关效应显著，生物利用度低，故常注射给药。
  2. 分布：1/3 与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身组织，极少量通过血-脑脊液屏障进入中枢发挥作用。
  3. 代谢：60%~70% 在肝中与葡萄糖醛酸结合，10% 脱甲基生成去甲吗啡。
  4. 排泄
    • 代谢物及原形主要经肾排泄；
    • 少量经胆汁排泄和乳汁排泄；
    • t1/2 约 2.5~3h；
    • 也可通过胎盘进入胎儿体内，临产前给予吗啡可抑制新生儿的呼吸。
    • 故：“临产前”及“哺乳期”妇女禁用吗啡

镇痛机制

  • 吗啡+阿片受体
  • 阿片受体的类型
    • μ（产生成瘾性）
    • κ
    • δ
    • σ

药理作用

  1. 中枢作用
    • 镇痛、镇静、致欣快（治疗作用）
    • 抑制呼吸**（“麻肺”）**
    • 镇咳
    • 缩瞳
    • 催吐
  2. 外周作用
    • 心血管：血管扩张（对心脏好）
    • 平滑肌：兴奋（痉挛）
镇痛、镇静、致欣快
  • 作用强，选择性高，意识清楚
  • 慢性钝痛>急性锐痛
  • 痛而不苦：镇静和致欣快作用可消除疼痛引引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力
抑制呼吸
  • 机制：降低呼吸中枢对 CO2 的敏感性，并直接抑制呼吸中枢
  • 特点
    • 治疗量：呼吸频率减慢
    • 急性中毒：呼吸频率 3-4 次/分，应给予中枢兴奋药解救
    • 呼吸抑制是吗啡急性中毒的主要致死原因。
镇咳
  • 机制：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失。
  • 特点
    • 镇咳作用强，但易成瘾
    • 临床常用可待因代替
缩瞳
  • 机制：作用于中脑盖前核阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小。
  • 特点：针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一
  • 针尖样瞳孔：
    • 有机磷中毒
    • 吗啡中毒
催吐
  • 机制：兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ），引起恶心和呕吐
  • 特点：连续用药可消失
  • 中枢性催吐药：阿扑吗啡（去水吗啡）用于急性口服中毒不能洗胃时
平滑肌：兴奋（痉挛）
消化系统（平滑肌张力升高）
  • 便秘
    • 胃窦张力增加，胃排空速度减慢；
    • 小肠、结肠张力增加，推进性蠕动减慢或消失；
    • 中枢抑制，便意迟钝；
  • 兴奋胆道 Oddi 括约肌
    • 胆道和胆囊内压增加，可诱发胆绞痛（胆痉挛）
    • 胆绞痛需合用解疼药，如 654-2
其它
  • 治疗量吗啡增强子宫平滑肌张力：延长产程，影响分娩
  • 增强膀胱括约肌张力：导致尿潴留
  • 对支气管哮喘患者，治疗量吗啡可诱发哮喘：禁用
  • 吸鸦片的人：不吃不喝不拉不尿不喘气
心血管：血管扩张
  • 全身血管扩张：直立性低血压
  • 脑血管扩张：颅内压增高
    • 颅外伤和颅内占位性病变（脑肿瘤）者禁用
  • 扩血管机制
    • 扩张血管外周阻力下降
    • 抑制交感
    • 促进组胺释放

临床应用

镇痛
  • 严重创伤、烧伤、晚期癌痛；
  • 胆绞痛和肾绞痛：需合用 M 受体阻断药；
  • 肌梗死时心前区剧痛
    • 镇静（消除紧张情绪）
    • 扩血管（降低心脏负担）
心源性哮喘
  • 抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸；
  • 扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；
  • 镇静作用，消除患者紧张、恐惧不安的情绪。
止泻
  • 阿片酊或复方樟脑酊
记忆
  • 吗啡：麻肺
  • 各种肺病：禁用吗啡（肺心病、支气管哮喘）
  • 各种心脏病：可用吗啡（心源性哮喘、心肌梗死）

不良反应

治疗量时
  • 恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等；
急性中毒
表现
  • 昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹；
抢救
  • 人工呼吸，给氧
  • 特效解救药：纳洛酮（阿片受体拮抗剂）
成瘾性
  • 一般连续用药不得超过 1 周。
  • 躯体依赖性：停药后出现戒断症状
  • 精神依赖性：有明显强迫性觅药行为
耐受性
  • 药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。
成瘾性的治疗
  • 一般处理：逐渐停药，用量递减
  • 戒毒药物：美沙酮或二氢埃托啡
  • 原理
    • “小毒替大毒”
    • 单独或联合治疗，6～7 天可基本脱瘾
    • 联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。

禁忌症

  • 分娩止痛和哺乳妇女止痛
  • 支气管哮喘、肺心病患者
  • 颅脑损伤致颅内压增高患者
  • 肝功能严重减退及新生儿和婴儿
  • 分娩哺乳哮喘肺，颅脑损伤新生儿

记忆口诀

  • 强力镇痛有吗啡，反复应用易成瘾
  • 镇痛镇静抑呼吸，扩张血管低血压
  • 烧伤创伤癌疼痛，急性左衰肺水肿
  • 胆肾绞痛加解痉，心肌梗死缓剧痛
  • 急性腹泻阿片配，人工合成哌替啶
  • 镇痛随弱成瘾轻，甲基吗啡可待因
  • 中等疼痛剧干咳，效力不及弱吗啡
  • 吗啡中毒纳洛酮，喷他左辛见产科
  • 禁忌：分娩哺乳支哮喘，颅脑损伤新生儿

三、人工合成镇痛药

一）哌替啶（杜冷丁）

药理作用

概述
  • 作用性质与吗啡相似；
  • 但有显著的 M 受体阻断作用，导致口干和心悸；
  • 特有：其代谢产物去甲哌替啶具有中枢兴奋作用，可产生幻觉甚至惊厥。
中枢神经系统

  • 镇痛：镇痛效力约为吗啡的 1/10~1/7。

    • 镇静、欣快感较吗啡弱。
    • 成瘾较慢，戒断症状持续时间较短；

  • 抑制呼吸：较弱。

  • 无明显镇咳、缩瞳作用；

  • 兴奋延脑催吐化学感受区：恶心呕吐

平滑肌

  • 胃肠道平滑肌：作用短暂，不引起便秘，亦无止泻作用。

  • 引起胆道括约肌痉挛：但比吗啡弱。

  • 对支气管平滑肌：治疗量无影响，大剂量可引起支气管平滑肌收缩。

  • 对妊娠末期子宫：不对抗催产素的作用，故不延缓产程，可用于分娩镇痛。

心血管系统
  • 同吗啡

临床应用

镇痛
  • 常作为吗啡的代用品用于各种剧痛；
  • 适用于分娩镇痛，但临产前 2～4 小时内不宜使用；
心源性哮喘
  • 同吗啡
麻醉前给药
  • 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量；
人工冬眠
  • 与氯丙嗪、异丙嗪合用冬眠合剂；

不良反应

  • 用量过大：可抑制呼吸，偶尔出现震颤、肌内挛缩、反射亢进甚至惊厥等中枢兴奋症状
    • 故：对出现中枢兴奋症状的中毒患者，除应用纳洛酮外，还应配合使用抗惊蕨药药物
  • 应用单胺氧化酶抑制药（MAOI，吗氯钡胺等）的患者，同时使用本药可干扰去甲哌替啶的代谢而使之蓄积，导致中枢兴奋、高热、惊厥；
    • 故：禁止与单胺氧化酶抑制剂合用。

二）美沙酮

作用特点

  • 口服生物利用度 92%

  • 药理作用性质和强度：与吗啡相同

  • 作用持续时间：明显长于吗啡

  • 耐受性和成瘾性：发生慢，戒断症状轻

临床应用

  • 广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗

  • 剧烈疼痛

三）芬太尼

  • 镇痛作用是吗啡的 80 倍，15min 起效，维持 2h

  • 对呼吸抑制作用轻，成瘾性较弱

  • 与氟哌利多合用产生“神经松弛镇痛”效果，适用于某些小手术或医疗检查，也可用于各种剧痛

  • 不良反应与哌替啶相似

  • 支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑损伤、昏迷者、2 岁以下幼儿禁用

四）喷他佐辛（镇痛新）

  • 几乎无成瘾性，用于各种慢性疼痛和术后镇痛

  • 镇痛的效价强度为吗啡的 1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的 1/2

  • 镇静作用弱，较高剂量时甚至出现噩梦、幻觉、烦躁不安等症状。

  • 大剂量可使心率增快，血压升高

四、镇痛药应用的基本原则

选择适当的药物和剂量

  • 应按 WHO 三阶梯治疗方案的原则使用镇痛药

    • 轻度疼痛：非甾体类抗炎药（阿司匹林等）
    • 中度疼痛：弱阿片类药物（可待因等）+非甾
    • 重度疼痛：强阿片类药物（吗啡等）+非甾

  • 第一阶梯：非阿片类药物

    • 多指 NSAIDs 药物，对轻度疼痛疗效肯定，并可以增强二、三阶药物的效果有封顶效应

  • 第二阶梯：弱阿片类药物

    • 如可待因、二氢可待因、曲马多等。

  • 第三阶梯：强阿片类药物

    • 主要药物有吗啡（有多种剂型，如注射剂，即释片、缓释片）
    • 芬太尼注射剂或透皮贴剂
    • 美沙酮
    • 哌替啶
    • 二氢埃托啡
    • 羟考酮

选择给药途径

  • 无创给药为首选途径
  • 以下优先级逐渐降低
    • 口服、透皮贴剂
    • 舌下含化或经直肠给药
    • 肌内或静脉注射给药
    • 椎管内给药或复合局部阻滞疗法

制定适当的给药时间

  • 原则：定时给药

    • 注意，不是按需给药

  • 如吗啡的各种盐酸或硫酸控释片：口服后的镇痛作用可在用药后 1 小时出现，2～3 小时达高峰，持续作用 12 小时；

  • 静脉用吗啡：在 5 分钟内起效，持续 1～2 小时；

  • 芬太尼透皮贴剂的镇痛作用：在 6～12 小时起效，持续 72 小时，每 3 天给药 1 次。

调整药物剂量

  • 个体化给药：阿片类药无理想标准用药剂量，能使疼痛得到缓解的剂量即是正确的剂量。

  • 增加药物剂量：一般为原用剂量的 25%～50%，最多不超过 100%；

  • 下调药物剂量：一般每天减少 25%～50%，原则是保证镇痛效果；

  • 出现不良反应而需调整药物剂量时：先停药 1～2 次，再将剂量减少 50%～70%，然后加用其他种类的镇痛药，逐渐停用有反应的药物。

镇痛药物的不良反应及处理

  • 兵来将挡，水来土掩

  • 便秘：可以加强通便药物，严重时灌肠治疗

  • 恶心、呕吐：可选用镇吐药，如氟哌啶醇、昂丹司琼

  • 有痉挛和疼痛时：可以使用东莨菪碱

  • 呼吸抑制等严重不良反应：应及时发现，及时进行生命支持，同时纳洛酮进行治疗。

辅助用药

  • 根据疼痛性质选择

  • 非甾体类消炎药：对软组织浸润、关节筋膜炎及术后痛有明显的辅助治疗作用；

  • 山莨菪碱、东莨菪碱：对痉挛性疼痛作用显著；

  • 三环类抗抑郁药：是治疗神经痛较理想的药物（卡马西平，苯妥英钠）；

  • 糖皮质激素：对急性神经压迫、内脏膨胀痛、颅内压增高等均有较好的缓解作用；

  • 降钙素：对骨转移引起的疼痛有效。