第二十一章：解热镇痛抗炎药

一、概述

一）共同作用机制

  • 解热镇痛抗炎药，也称非甾体抗炎药

  • 抑制前列腺素合成所必需的环氧酶每（COX），干扰前列腺素合成。

    • COX 有两种同工酶，即 COX-1 和 COX-2
    • 抑制 COX-1（不良反应）
      • 导致胃黏膜损害
      • 损害肾脏
    • 抑制 COX-2（治疗作用）
      • 解热、镇痛和抗炎

二）分类

  • 非选择性环氧酶抑制药：对 COX-1 和 COX-2 均有抑制作用
  • 选择性环氧酶抑制药：选择性抑制 COX-2，而对 COX-1 的抑制作用弱
    • 特点：胃肠道不良反应减轻。
    • 代表药：尼美舒利、塞来昔布、美洛昔康、罗非昔布等。

三）共同药理作用

解热作用

  • 机制：抑制中枢 COX，使 PG（致热原）合成减少；
  • 特点：NSAIDs 只能降低发热者的体温，但不能降至正常体温以下，而且不影响正常人的体温。

镇痛作用

  • 机制：抑制外周病变部位的 COX
  • 特点
    • 对慢性钝痛有效，对急性锐痛、严重创伤的剧痛、平滑肌绞痛无效。
    • 无成瘾性。

抗炎作用

  • 机制：抑制炎症局部的 COX
  • 特点：对抗炎症早期的的红肿热痛，不能防止炎症发展和后遗症

二、阿司匹林（乙酰水杨酸）

一）药动学

吸收

  • 口服后易从胃和小肠上部吸收。
  • 吸收后，可被胃肠黏膜、血浆、红细胞和肝脏的酯酶迅速水解，产生水杨酸
    • 故阿司匹林的 t1/2 仅有 15min 左右。
  • 水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性。

分布

  • 水杨酸与血浆蛋白结合率为 80%~90%；

  • 游离型可分布于全身组织，也能进入关节腔、脑脊液、乳汁和胎盘。

  • 阿依水、抢蛋白

    • 格列类、华法林
    • 被抢劫、被游离
    • 易过量、易中毒
    • 低血糖、低凝血

代谢

  • 主要经肝药酶代谢。

排泄

  • 约 25% 以原形由肾脏排泄，其余与甘氨酸和葡萄糖醛酸结合后随尿液排出

  • 碱化尿液，可加速排泄。

二）药理作用

解热镇痛作用（中剂量）

  • 较强。
  • 适用于：感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症患者的轻、中度疼痛等。

抗炎抗风湿作用（大剂量）

  • 作用较强，但用量要比解热镇痛剂量大 1~2 倍，最好用至最大耐受量（口服每日 3~4g）

  • 急性风湿热患者服用后 24~48h 内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢

    • 因控制急性风湿热疗效确切，故用于该病鉴别诊断。

  • 治疗类风湿关节炎：只是对症，可使关节炎症消退，疼痛减轻。

抑制血栓形成（小剂量）

  • 注意：小剂量（100mg/日）

  • 机制：抑制血小板中的 COX-1，减少 TXA2（血栓素 A2）的生成。

  • 应用：心血管恶性事件的一级预防，可降低心梗、脑梗发生率。

三）不良反应

概述

  • 乙酰水杨酸，抑制 COX(PGE)

  • 解热又镇痛，抗炎抗风湿

  • 抑制血小板，防治血栓塞

  • 不良反应多，为您扬名易。

    • “为”：胃肠反应
    • “您”：凝血障碍
    • “扬”：水杨酸反应
    • “名”：过敏反应
    • “易”：瑞夷综合征

胃肠道反应

  • 原因
    • 直接刺激胃黏膜
    • 抑制 COX-1，抑制胃黏膜 PGs 合成。
  • 表现
    • 上腹部不适，恶心、呕吐及畏食常见。
    • 可损伤胃黏膜，呈无痛性出血，甚至诱发或加重溃疡和出血

凝血障碍

  • 原因

    • 一般剂量抑制血小板
    • 长期或大剂量还可抑制凝血酶原合成

  • 表现：易引起出血，如牙龈出血等。

  • 处理

    • 维生素 K 可以预防
    • 肝功能不全、凝血酶原合成功能低下者慎用
    • 手术前 1 周停用

过敏反应

  • 出现荨麻疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。
  • 阿司匹林哮喘：哮喘患者服用本品可诱发哮喘，称为“阿司匹林性哮喘”

水杨酸反应

  • 原因：剂量过大（5g/d）导致

  • 中毒反应：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等

  • 处理：停药；碱化尿液，加速排出

瑞夷综合征

  • 表现：病毒感染伴发热的儿童或青年应用阿司匹林后出现严重肝功能损害合并脑病，严重者可致死

  • 注意：10 岁左右儿童，患流感或水痘者忌用本品

  • WHO 推荐首选：对乙酰氨基酚

四）禁忌症

  • 胃溃疡

  • 严重肝损害

  • 低凝血酶原血症、维生素 K 缺乏症、血友病

  • 过敏性疾病：哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹

三、对乙酰氨基酚（扑热息痛）

一）作用特点

  • 解热作用和镇痛作用与阿司匹林相似

  • 不具有

    • 抗炎抗风湿作用
    • 对血小板和凝血时间的影响

二）应用

  • 临床用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。

  • 阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者可选用对乙酰氨基酚代替阿司匹林。

  • WHO 推荐儿童因病毒感染引起发热、头痛需使用 NSAIDs 时，应首选对乙酰氨基酚；

  • 本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。

三）不良反应

  • 治疗量、疗程短时：很少产生不良反应。

  • 长期大剂量服用：可造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。

  • 过量中毒：可造成肝坏死；

  • 对于中毒的患者：及时使用蛋氨酸（甲硫氨酸）或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。

四、吲哚美辛（消炎痛）

一）作用特点

  • 是最强的 PG 合成酶抑制剂之一

  • 其抗炎、镇痛作用强于阿司匹林，对急性风湿性及类风湿性关节炎的治疗效果与保泰松相似。

  • 除抑制 COX 外，可能也抑制磷脂酶 A 和磷脂酶 C，以及抑制 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖。

二）应用

  • 主要用于其他药物不能耐受或治疗不显著的急性风湿性及类风湿性关节炎。

  • 对骨关节炎、强直性脊柱炎、滑囊炎、腱鞘炎、关节囊炎有效；

  • 癌性发热及其他不易控制的发热有效。

三）不良反应

  • 多而重，发生率 35%-50%，20% 患者需停药。

五、布洛芬

  • 解热、镇痛和抗炎作用强。

  • 主要用于风湿及类风湿关节炎，也可用于一般解热镇痛，疗效与阿司匹林相似。

  • 严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美辛等其多数 NSAIDs。

  • 少数患者出现过敏、血小板减少和视力模糊

    • 一旦出现视力障碍应立即停药

六、酸类

  • 双氯芬酸（双氯灭痛、扶他林），甲芬那酸（甲灭酸），氯芬那酸（氯灭酸）
  • 作用特点：效弱毒强
  • 应用：外用一治疗各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；

七、美洛昔康、塞来昔布

  • 作用特点：对 COX-2 有选择性，胃损伤轻。

  • 用于治疗：风湿类风湿性关节炎、骨关节炎。