第四章：支气管哮喘
一、病因、发病机制
一）定义
- 哮喘是一种慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。
- 主要特征为 气道慢性炎症 。
- 这种气道慢性炎症导致 气道高反应性 ，并引起反复发作的喘息、气急胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的 可逆性气流受限 ，80% 患者可得到临床控制。
二）病因
- 病因复杂，与多基因遗传（polygenic inheritance）有关 ，受遗传和环境因素综合作用
- 遗传因素：易感基因（YLK40、IL6R、PDE4D、IL33 等）
- 环境因素
- 吸入物：尘螨、花粉、真菌、动物毛屑、SO2
- 感染：如病毒、细菌、寄生虫等
- 食物：如鱼、虾蟹、蛋、牛奶
- 药物：心得安、阿司匹林
- 气候变化、运动
三）发病机制
- 老观念：痉挛学说 -> 反复解痉治疗
- 新进展：气道免疫-炎症机制、神经调节机制
- 发作期：快速缓解气道痉挛 + 抗炎
- 缓解期：长期抗炎治疗，控制发作
二、本质：此“炎”非彼“炎”
一）Inflammation 非特异性变应性炎症
- 嗜酸性粒细胞浸润为主
- 吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗
二）Infection 特异性炎症
- 红，肿，痛，热
- 中性粒细胞浸润为主
- 抗生素为主的抗感染治疗
三）炎症构成
| 关键词 | 解释 |
|---|---|
| 免疫-炎症机制（主要机制） | 气道慢性炎症反应由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与，如肥大细胞、B\T 淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞 |
| 气道高反应性 | 1. 气道对多种刺激因素出现过强或过早的收缩反应 2. AHR 是哮喘的基本特征，有症状、即有 AHR 3. 气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一 4. AHR 具有家族遗传性 5. AHR 除见于哮喘，还有吸烟、接触臭氧、病毒感染、COPD 等。 |
| 气道重构 | 哮喘的重要病理特征，表现为气道上皮细胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下胶原沉积和纤维化、血管增生等 |
四）Th1/Th2 失衡学说
- T 辅助淋巴细胞免疫调节作用失常
- Th1 功能不足，Th2 功能亢进→Th1/Th2↓
- Th1→γIFN
- Th2→IL-13，IL-4，IL-5，GM-CSF
- 气道慢性炎症反应，促进 IgE 合成
五）气道炎症形成机制
| 炎症细胞 | 介质 | 症状 |
|---|---|---|
| 肥大细胞 B 淋巴细胞 嗜酸性粒细胞 Th2 细胞 嗜碱性粒细胞 中性粒细胞 血小板 结构细胞 上皮细胞 平滑肌细胞 内皮细胞 成纤维细胞 神经纤维 | 组胺 白细胞三烯 前列腺素 血小板活化子 激肽 腺苷 内皮素 氧化亚氮 细胞因子 趋化因子 生长因子 | 黏液腺肥大 水肿 黏液 基膜增厚 上皮损伤 气道平滑肌 炎症细胞浸润 血管扩张 |
六）神经机制
- 支气管受复杂的植物神经支配
- 除胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经系统
- NANC 能释放舒张支气管平滑肌的神经介质，如血管肠激肽（VIP）、一氧化氮（NO），以及收缩支气管平滑肌的介质如 P 物质，神经激肽等
- 两者平衡失调，则可引起支气管平滑肌收缩
三、临床类型
一）早发性哮喘反应
- 15 ～30分钟达到高峰，2小时后逐渐恢复正常。
二）迟发性哮喘反应
- 数6小时后方始发作哮喘，持续时间长，可达数天；约半数以上表现为迟发。
四、临床表现
- 典型的表现是发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难
- 双肺可闻及广泛的呼气相为主的哮鸣音，呼气延长哮鸣音消失
- 寂静胸-病情危重
- 发病特征
- 发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重
- 节律性：常在夜间及凌晨发作或加重
- 季节性：常在秋冬季节发作或加重
- 可逆性：通常能够缓解症状，可有明显的缓解期
- 不典型哮喘：发作性咳嗽和胸闷为主要表现
- 咳嗽变异性哮喘，胸闷变异性哮喘
五、实验室检查
一）辅助检查
| 检测内容 | 解释 |
|---|---|
| 通气功能检测 | 可逆性阻塞性通气功能障碍 FEV1、FEV1/FVC%、PEF 均减少，缓解期可恢复正常； 呼气流速指标全下降 |
| 支气管激发试验 | 目的：测定气道反应性（适应症：FEV1 > 70%，非哮喘发作期） 方式：吸入组胺或乙酰胆碱 定性判断 : FEV1 下降 > 20%，阳性 |
| 支气管舒张试验 | 目的：测定气流受限的可逆性 吸入沙丁胺醇 20 分钟后 阳性：FEV1 增加 > 12%，且绝对值增加 > 200ml |
| PEF 变异率 | 若每日昼夜 PEF 变异率>10%，或周变异率 > 20% 提示存在可逆性的气道改变 |
二）免疫学检查
- 特异性变应原检查：
- 总 IgE↑：对使用 IgE 抗体治疗有指导
- 特异性 IgE（+）：有助于病因诊断
- 变应原试验：皮肤试验（点刺试验）、吸入性试验
三）血气分析
早期
- 缺氧，PaO2 下降，过度通气致 PaCO2↓： 呼碱
晚期
- 重症哮喘，气道阻塞，呼吸肌疲劳，PaCO2↑： 呼酸 和（或） 代酸（缺氧明显）
六、诊断、鉴别诊断
一）诊断标准
- 反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多有诱因
- 发作时散在或弥漫性哮鸣音，以呼气相为主，呼气相延长
- 治疗后症状缓解或自行缓解
- 症状不典型者至少应有以下一项阳性
- 支气管激发实验或运动实验阳性；
- 支气管舒张实验阳性（经吸入 β2 肾上腺素受体激动剂后，FEV1（第一秒用力呼气量）增加 12%，且 FEV 增加绝对值 ≥ 200ml ）；
- PEF（峰值呼气流速）日内变异率 > 10% 或周变异率 > 20%（九版更新）
- 除外其他疾病
- 符合 1-4 或 4, 5 条者可诊断支气管哮喘
二）严重程度
| 临床特点 | 轻度 | 中度 | 重度 | 危重 |
|---|---|---|---|---|
| 气短 | 不行、上楼梯时 | 稍事活动 | 休息时 | - |
| 体位 | 可平卧 | 喜坐位 | 端坐呼吸 | - |
| 讲话方式 | 连续成句 | 讲话常有中断 | 只能发单字表达 | 不能讲话 |
| 精神状态 | 可有焦虑 | 时有焦虑或烦躁 | 常有焦虑、烦躁 | 嗜睡、意识模糊 |
| 呼吸频率 | 轻度增加 | 增加 | 常 > 30次/分 | - |
| 三凹征 | 常无 | 可有 | 常有 | 胸腹矛盾呼吸 |
| 哮鸣音 | 散在哮鸣音 | 响亮、弥漫的哮鸣音 | 响亮、弥漫的哮鸣音 | 哮鸣音减弱，甚至消失 |
| 脉律 | 无奇脉 | 可有奇脉 | 有奇脉 | 脉律不规则 |
| 脉率 | < 100 次/分 | 100 ~ 120 次/分 | > 120 次分 | 脉率变慢 |
| PaO2 | 正常 | 60~80 mmhg | < 60 mmHg | 严重低氧血症 |
| PaCO2 | < 45 mmhg | ≤ 45 mmhg | > 45 mmHg | 高 CO2 血症 |
| SaO2 | > 95% | 91% ~ 95% | ≤ 90% | 严重降低 |
| pH | 正常 | 正常 | 可降低 | 降低 |
三）控制水平分级
哮喘症状控制
- 过去四周，病人存在：
- 日间哮喘症状 > 2 次/周
- 夜间因哮喘憋醒
- 使用缓解药次数 > 2 次/周
- 哮喘引起的活动受限
- 哮喘症状控制水平
- 良好控制：无
- 部分控制：存在 1~2 项
- 未控制：存在 3~4 项
未来风险评估
- （急性发作风险，病情不稳定，肺功能迅速下降，药物不良反应）
- 与未来不良事件风险增加的相关因素包括：
- 临床控制不佳；
- 过去一年频繁急性发作；
- 曾因严重哮喘而住院治疗；
- FEV1 低；
- 烟草暴露；
- 高剂量药物治疗
七、并发症和治疗
一）哮喘治疗药物分类
快速缓解药物
- 短效 β2-激动剂
- 短效吸入抗胆碱药
- 全身性糖皮质激素
- 短效茶碱
长期控制药物
- 吸入型糖皮质激素
- 长效吸入 β2-激动剂
- 白三烯受体拮抗剂
- 缓释茶碱
- 吸入色甘酸钠
- 抗 IgE 抗体
- 抗 IL-5 抗体（九版新加）
- 联合用药
二）支气管舒张药（治标）
| 药物分类 | 药物 | 作用机理 | 注意事项 |
|---|---|---|---|
| β2受体激动剂 | 沙丁胺醇 特布他林 | 激活腺苷酸环化酶，增加 CAMP 的合成，减少游离钙离子，舒张支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜 | 缓解哮喘症状的首选药物； 不易长期单独使用 |
| 茶碱类 | 氨茶碱 | 抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内 cAMP 的含量 | 茶碱的“治疗窗”窄，易出现毒副作用 |
| 抗胆碱药 | 溴化异丙托品 | 抑制气道平滑肌表面 M3 受体 | 青光眼、前列腺肥大和妊娠 3 个月妇女慎用 |
三）抗炎平喘药（治本）
| 药物 | 药理作用 | 不良反应 |
|---|---|---|
| 糖皮质激素 （二丙酸倍氯米松） | 抗炎、抗过敏、抗微血管渗漏、间接松弛平滑肌 | 吸入性激素局部治疗； 控制哮喘最有效药物 |
| 白三烯调节剂 （扎鲁司特） | 拮抗细胞表面的白三烯受体，抑制肥大细胞释放介质 | 适用于阿司匹林和运动性哮喘 |
| 色甘酸钠 | 抑制 IgE 介导的肥大细胞释放炎症介质 | 预防发作 |
| 酮替酚 | H1 受体拮抗剂，抗过敏 β2 受体功能的恢复 | 嗜睡，高空作业不易使用 |
四）急性发作期的治疗
哮喘急性发作的治疗目的
- 尽可能快地缓解气流受限
- 缓解低氧血症
- 尽可能快地使肺功能恢复正常
- 预防进一步恶化或再次发作
- 防止并发症
急性发作期的治疗
- 轻度：间断吸入 SABA，效果不佳，可加缓释茶碱或短小抗胆碱药
- 中度：持续吸入 SABA，联合短效抗胆碱、激素或联合静脉茶碱效果不佳，可口服激素 + 吸氧
- 重度：持续吸入 SABA，联合短效抗胆碱、激素和静脉茶碱尽早静脉激素，后改口服
五）重度哮喘的治疗
- 氧疗与辅助通气
- 补液：遵循先快后慢，先盐后糖，见尿补钾
- 纠正酸中毒：严重缺氧可引起代谢性酸中毒，后者可使病人的支气管对平喘药的反应性降低，pH < 7.2，可补碱。
- 氨茶碱：小剂量静点
- 糖皮质激素：尽早静脉给药
- 抗生素：气道阻塞导致肺部感染
- β2 受体激动剂
- （一补二纠氨茶碱，氧疗两素兴奋剂）
六）哮喘长期治疗方案
| 治疗方案 | 第 1 级 | 第 2 级 | 第 3 级 | 第 4 级 | 第 5 级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 推荐选择控制药物 | 不需使用药物 | 低剂量 ICS | 低剂量 ICS 加 LABA | 中/高剂量 ICS 加 LABA | 加其他治疗，如口服糖皮质激素 |
| 其他选择控制药物 | 低剂量 ICS | 白三烯受体抗剂 低剂量茶碱 | 中/高剂量 ICS 低剂量 ICS 加白三烯受体抗剂 低剂量 ICS 加茶碱 | 中/高剂量 ICS 加 LABA 加 LAMA 高剂量 ICS 加白三烯受体拮抗剂 高剂量 ICS 加茶碱 | 加 LAMA 加 IgE 单克隆抗体 加 IL-5 单克隆抗体 |
| 缓解药物 | 按需使用 SABA | 按需使用 SABA | 按需使用 SABA 或低剂量布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗 | 按需使用 SABA 或低剂量布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗 | 按需使用 SABA 或低剂量布地奈德/福莫特罗或倍氯米松/福莫特罗 |
注：推荐选用的治疗方案，但也要考虑病人的实际状况，如经济收人和当地的医疗资源等。低剂量 ICS 指每日吸人布地奈德（或等效其他 ICS）200~400μg，中等剂量为 > 400~800μg，高剂量为 > 800~1600μg