第三十五章：肾上腺皮质激素类药

一、概述

  • 肾上腺皮质
    • 球状带：盐皮质激素
    • 束状带：糖皮质激素
    • 网状带：性激素

二、糖皮质激素

一）常用药物

类别药物糖代谢(比值)水盐代谢抗炎作用等效剂量半衰期(min)
短效氢化可的松1.01.01.020mg90
短效可的松0.80.80.825mg30
中效泼尼松3.50.64.05mg60
中效泼尼松龙4.00.64.05mg200
中效甲泼尼龙5.00.55.04mg180
中效曲安西龙5.05.04mg180
长效地塞米松30250.75mg200
长效倍他米松30~35250.75mg>300
外用氟氢可的松12
外用氟轻松40

二）药动学

  • 吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收
  • 分布：入血后 90% 与血浆蛋白及皮质激素转运蛋白结合
    • 肝肾功能障碍时：血浆蛋白及皮质激素转运蛋白减少，结合型药物减少，游离型药物增多，药效增强
    • 雌激素：可使皮质激素转运蛋白合成增加，使游离型药物减少，药效减弱
  • 代谢：严重肝功能不全的患者，只宜用氢化可的松或泼尼松龙
    • 可的松和泼尼松（无活性前体药物）
    • 通过肝里 (C11) 上的氧转化为羟基
    • 变为氢化可的松和泼尼松龙（有活性）
    • 另：苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂与皮质激素合用时，则加快其分解，故需增加用量。
  • 排泄：肝肾功能不良时，半衰期延长。

三）药理和生理功能

概述（应激反应）

  1. 抗炎作用
  2. 免疫抑制
  3. 抗毒
  4. 抗血液系统疾病
  5. 抗休克
  6. 兴奋中枢神经系统
  7. 抗过敏，对下丘脑和垂体的负反馈影响
  • 注意：应激反应和应急反应不一样
  • 回光返照是应激反应的一种体现

抗炎作用

特点
  • 对各种原因引起的炎症都有效
  • 对炎症各期都有效
  • 抗炎不抗菌：用于严重的感染，但不能抗感染
应用
  • 急性炎症（早期）：减少渗出，缓解红/肿/热/痛
  • 慢性炎症（晚期）：减轻瘢痕和粘连（有可能会影响修复）
抗炎机制
  • 强大，彻底，完全
  • 抑制炎症相关因子的基因转录
    • 如：PG↓、白三烯（LTS）↓、NO↓、缓激肽↓、炎性细胞因子↓
  • 促进抗炎因子的基因表达
    • 如：脂皮素↑
  • 抑制炎症相关受体基因的表达

免疫抑制

  • 小剂量：主要抑制细胞免疫
  • 大剂量：可抑制体液免疫

抗毒作用

特点
  • 不能中和细菌毒素
  • 但可提高机体对内毒素的耐受力，缓解中毒症状
应用
  • 迅速退热
    • 减少内热源的产生
    • 降低体温调定点对内热源的敏感性
  • 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成

对血液和造血系统的影响（促进骨髓造血）

  • 增加：红细胞、血小板、中性粒细胞的数量（中性粒细胞虽然数量增加，但功能下降）
  • 减少：淋巴细胞、嗜酸、碱性粒细胞的数量
  • 也增加：纤维蛋白原含量和缩短凝血时间

抗休克作用（升血压）

  • 维持糖皮质激素对儿茶酚胺的“允许作用”
  • 减少 NO 过量生成
  • 抑制免疫反应与炎症
    • 各种休克都有效，首选用于感染中毒性休克

中枢作用（兴奋）

  • 提高中枢神经系统的兴奋性
    • 可出现欣快、激动、失眠等
    • 偶可诱发精神失常
    • 大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作

非基因介导的效应

  • 抗过敏
  • 负反馈调节

四）临床应用

  1. 替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（生理剂量）
  2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（大剂量长程）
    • 如：风湿、类风湿、SLE、硬皮病、肾病综合征等；
    • 哮喘治疗一线用药
  3. 严重感染（大剂量突击）
    • 应用目的：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克
      • 制止危重症状的发展；
    • 应用原则
      • 与足量有效抗生素合用（以防加重感染）
      • 短用（症状缓解即停）
      • 先停（先与抗菌药停）
      • 病毒和真菌感染一般不用（需要免疫力）
  4. 各种休克（大剂量突击）：感染性中毒性休克效果最好
  5. 血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症等；
  6. 解除炎症症状及抑制瘢痕形成
    • 早期应用糖皮质激素可防止或减轻脑膜、胸膜、腹膜、包、关节以及眼部等重要器官的炎症损害；
    • 炎症后期可防止粘连，如眼部炎症

五）不良反应

持续超生理剂量使用引起的不良反应

  1. 医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴氏症）；
  2. 诱发和加重感染；
  3. 诱发和加重溃疡；
  4. 诱发和加重胰腺炎和脂肪肝；
  5. 诱发和加重骨质疏松、骨坏死；
  6. 抑制创口愈合，影响生长发育；
  7. 其它：诱发和加重精神病、癫痫、糖尿病、高血压、升高眼内压引起青光眼、白内障（儿童更易发生）、致畸。

柯兴氏综合征

  1. 满月脸、水牛背、腹部肥胖、四肢消瘦；
  2. 皮肤菲薄、易于感染、不易愈合；
  3. 高血压、高血糖、 低血钾 ；
  4. 食欲增加、消化性溃疡；
  5. 负氮平衡 、骨质疏松、骨坏死；
    • 负氮平衡：蛋白质分解大于合成
  6. 致欣快、失眠、诱发精神症状、癫痫。

停药反应

反跳现象
  • 原因：长期用药后，因减量太快或骤然停药
  • 表现：原有疾病复发或加重的现象
  • 防治：逐渐减量、不可骤然停药
医源性肾上腺皮质不全（停药症状）
  • 原因：长时间大剂量使用糖皮质激素，导致肾上腺皮质萎缩，停药后出现的低激素状态
  • 表现：恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、肌痛、低血糖、低血压、疲乏无力、情绪消沉等；
  • 防治
    • 尽可能避免长时间给药；
    • 逐渐减量、不可骤然停药；
    • 每日维持量晨起给药、采用隔日疗法
    • 停药后如遇应激情况应及时给与足量 GCS。

六）禁忌征

  • 抗菌药物不能控制的感染
    • 如：病毒、真菌等感染、活动性结核病
  • 骨质疏松症、骨折或创伤修复期
  • 高血压、糖尿病及心或肾功能不全者
  • 妊娠早期及产褥期
  • 有癫痫病、精神病史者

七）用法与用量

  • 大剂量冲击疗法
    • 适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救
  • 一般剂量长期疗法
    • 多用于抗风湿、抗免疫
    • 如：结缔组织病和肾病综合征等
  • 小剂量替代疗法
    • 肾上腺皮质功能不全，腺垂体功能减退

八）记忆口诀

口诀

  • 激素复杂但易记
  • 密码五四三二一
  • 一进一退五诱发
  • 四种给法要熟悉

注释

  • 五抗（抗炎，抗毒，抗休克，抗免疫，抗血液系统疾病）
  • 四大代谢（蛋白，脂肪，糖，水盐）
  • 三大系统（神经，消化，循环）
  • 两类组织（肌肉，骨）
  • 一个负反馈（肾上腺皮质反馈轴）
  • 一进：医原性肾上腺皮质功能亢进
  • 一退：肾上腺皮质功能减退
  • 五诱发：诱发加重感染、溃疡、糖尿病、精神病、高血压。
  • 四种给药法
    • 小剂量代替
    • 一般剂量长程
    • 大剂量突击疗法
    • 隔日疗法

三、促皮质素和盐皮质激素

  • 药物醛固酮、11-去氧皮质酮、皮质酮
  • 作用排 K+、留 Na+、潴水
  • 应用替代疗法：慢性肾上腺皮质功能减退症（阿狄森病）
  • 不良反应水钠潴留、低钾血症、高血压、心脏扩大等