第十八章：抗精神失常药

一、抗精神病药（抗精神分裂症）

一）概述

精神分裂症的发病机制

  • 脑内中脑-边缘系统
  • 中脑-皮层系统
  • 两者激动 DA（D2）受体

抗精神病药的作用机制

  • 阻断脑内的 DA（D2）受体

脑内 DA 神经系统

调控人类精神活动（治疗作用）
  • 中脑-边缘系统
  • 中脑-皮层系统
可能牵涉的其他不良反应
  • 黑质-纹状体系统：锥体外系，调节运动
  • 结节-漏斗系统：调控垂体激素分泌

二）吩噻嗪类

氯丙嗪（冬眠灵）

药动学
  • 不同个体口服相同剂量，血药浓度相差可达 10 倍，故需注意用药剂量个体化。
  • 老年患者消除速率慢，应调整用药剂量。
作用机制

阻断一堆受体

治疗作用：阻断 D2 受体；

副作用：阻断 α 受体、H1 受体、5-HT2 受体、M 受体

药理作用
对中枢神经系统的作用

概述

  • 阻断 DA 受体而发挥的 治疗作用：
    1. 镇静、抗精神病
    2. 镇吐
    3. 人工冬眠
    4. 加强中枢抑制药的作用
  • 阻断 DA 受体而发挥的 不良反应：
    1. 闭经泌乳
    2. 锥体外系反应

镇静、抗精神病作用

  • 作用：能消除幻觉、妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等阳性症状，使患者恢复理智、情绪安定、生活自理。
  • 应用：用于各型精神分裂症，躁狂症。
  • 机制：阻断中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的 D2 受体

镇吐作用

  • 作用
    • 小剂量抑制催吐化学感受区（CTZ），对抗去水吗啡的催吐作用。
    • 大剂量直接抑制呕吐中枢。
  • 应用：用于癌症放射病等多种疾病及药物引起的呕吐、顽固性呃逆，但对前庭刺激所致的呕吐无效。
  • 机制：阻断 CTZ 和呕吐中枢的 D2 采体

对体温调节的影响

  • 作用：不仅使发热机体降温，亦能使正常体温下降；降温作用与环境温度有关。
  • 应用：人工冬眠
    • “冬眠合剂”：氯丙嗪，异丙嗪，哌替啶（杜冷丁）
    • 配合物理降温（冰袋或冰水浴）
    • 可使患者体温降至 34℃ 或更低，能降低机体对各种伤害性刺激的反应
      • 如：严重创伤、感染性休克、高热惊厥和甲状腺危象。
  • 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的 D2 受体，干扰其恒温调控功能。
    • 不同于阿司匹林、地塞米松
    • 阿司、地米只能使体温不升高但不能降低正常体温

加强中枢抑制药的作用

  • 使麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用增强。
对内分泌系统的影响
  • 机制：阻断结节-漏斗系统中的 D2 亚型受体，影响下丘脑分泌多种激素的释放
  • 作用：闭经泌乳
    • 催乳素分泌↑
    • 促性腺激素↓
    • 生长素↓
对植物神经系统（自主神经系统）的作用
  • 阻断 α 受体：血管扩张，血压下降（ 致死性低血压 ）
    • 注意：氯丙嗪可翻转肾上腺素的升压作用
    • 因此氯丙嗪引起的低血压不能用肾上腺素解救，而因给予去甲肾上腺素。
  • 阻断 M 受体：出现类似阿托品样表现
不良反应
常见不良反应
  • 中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等；
  • M 受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘、无汗和眼内压升高等（青光眼患者禁用）；
  • α 受体阻断症状：鼻塞、血压下降、直立性低血压及心悸等，氯丙嗪引起的低血压不能用肾上腺素纠正，用去甲肾上腺素。
对黑质纹状体的影响：锥体外系反应

刚开始

  • 机制：阻断黑质-纹状体通路的 D2 受体
  • 不良反应（锥体外系反应）
    • 药源性帕金森综合征；
    • 静坐不能；
    • 急性肌张力障碍
  • 处理（对抗药物）
    • 苯海索
    • 金刚烷胺
    • 不能用左旋多巴

长期用药

  • 机制：长期阻断，导致黑质-纹状体通路 D2 受体上调
  • 不良反应（锥体外系反应）
    • 迟发性运动障碍：出现口-舌-颊三联症。
  • 处理
    • 停药；
    • 对抗药物：氯氮平
记忆口诀
  • 精神病药氯丙嗪，阻断受体多巴胺，
  • 镇静止吐兼降温，人工冬眠显奇效，
  • 长期用药毒性大，震颤麻痹低血压。
核心总结：氯丙嗪对中枢的作用及其临床意义
作用部位临床意义效果
中脑-皮层和中脑-边缘系统的 D2 受体精神分裂症治疗作用
抑制催吐化学感受区 D2 受体止吐治疗作用
抑制体温调定点的 D2 受体人工冬眠治疗作用
阻断（垂体）结节-漏斗通路的 D2 受体催乳素分泌↑ 促性腺激素↓ 生长素↓不良反应
阻断黑质-纹状体通路的 D2 受体锥体外系反应：药源性帕金森综合征； 静坐不能； 急性肌张力障碍不良反应
长期阻断突触后 DA 受体，引起黑质-纹状体通路 D2，受体上调迟发性运动障碍：出现口-舌-颊三联症不良反应

其他

奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪
  • 共同特点
    • 抗精神病作用强；
    • 镇静作用弱；
    • 锥体外系反应明显
硫利达嗪
  • 镇静作用强，疗效不及氯丙嗪，但椎体外系不良反应小，老年患者易耐受。

三）其他类

氟哌啶醇

临床应用
特点
  • 抗精神病作用和镇吐作用较氯丙嗪强
  • 而镇静作用较弱，降温作用不明显。
应用
  • 主要用于治疗以兴奋、躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症
  • 对氯丙嗪无效的患者仍有效；
  • 还可用于呕吐及顽固性呃逆、焦虑性神经官能症等
主要不良反应
  • 锥体外系反应发生率高、严重。
  • α 受体和 M 受体阻断作用轻，对心血管系统的副作用较小

舒必利

临床应用
  • 特点
    • 对精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，对长期用其他药物治疗无效的难治病例也有效。
    • 镇吐作用较氯丙嗪强 150 倍，可用于顽固性恶心呕吐。
主要不良反应
  • 锥体外系不良反应少（对纹状体 D2 受体的亲和力低）
  • 因使血中儿茶酚胺浓度升高，高血压和嗜铬细胞瘤患者禁用；
  • 可诱发躁狂，躁狂患者禁用

氯氮平

临床应用
特点
  • 二苯氧氮平类。
  • 特异性阻断：中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的 D4 亚型受体，而对黑质-纹状体系统的 D2 和 D3 亚型受体几无亲和力。
应用
  • 治疗急、慢性精神分裂症，而且对其他药物无效的病例，包括慢性精神分裂症的退缩等阴性症状仍有较好疗效；
  • 也可用于氯丙嗪引起的迟发运动障碍
主要不良反应
  • 几无锥体外系反应及内分泌方面的不良反应
  • 其他有流涎、便秘、发热、粒细胞减少

利培酮

临床应用
  • 已成为治疗精神分裂症的一线药物。
  • 对精神分裂症（+）和（-）症状均有效，适于首发急、慢性病人。
  • 对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁也有治疗作用
主要不良反应
  • 锥体外系不良反应轻
  • 常见不良反应：失眠、焦虑、头痛、口干、疲劳、注意力下降、皮肤过敏和体重增加

二、抗抑郁药

一）概述

  • 躁狂症、抑郁症：又称情感性精神障碍，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。
  • 脑内 5-HT 降低是躁狂和抑郁症的共同的病理化基础
  • NA 功能亢进 -> 躁狂：表现为情绪高涨、联联想敏捷、活动增多；
  • NA 功能降低 -> 抑郁：表现为情绪低落，言语减少，精神活动迟缓
  • 凡能提高中枢 5-HT 功能，降低 NA 功能：抗躁狂症
  • 凡能提高中枢 5-HT 功能，提高 NA 功能：抗抑郁症

二）分类

作用机制药物
非选择性 5-HT 和 NA 再摄取抑制剂丙米嗪、阿米替林、多塞平、氯米帕明
选择性 NA 期摄取抑制剂马普替林、米安色林、去甲替林、普罗替林
选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西塔罗帕、氟伏沙明
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）吗氯贝胺、溴法罗明、苯乙肼、异卡波肼

三）三环类抗抑郁药：米帕明（丙米嗪）

对中枢神经系统

机制
  • 抑制特定脑区神经组织突触前膜对 NA 及 5-HT 的再摄取：提高突触间隙 NA 和 5-HT 浓度。
作用（注意正常人和抑郁症患者截然相反的表现）
  • 正常人服用：以镇静为主；
  • 抑郁症病人：出现精神振奋，情绪提高，但疗效缓慢，连续用药2～3周后才显效。

对自主神经系统的作用（副作用）

  • 治疗量阻断 M 受体，引起阿托品样作用。

对心血管系统的作用（副作用）

  • 抑制多种心血管反射，易致低血压和心律失常（心律失常易致死）
  • 有奎尼丁样作用，心血管疾病患者慎用。

不良反应（多而重）

  • 阻断 M 受体：阿托品样作用；
  • 中枢反应
    • 多种三环类均有镇静作用，但阿米替林、多塞平、地昔帕明却有振奋激活作用，震颤、头晕和失眠常见。
    • 降低痉挛阀值可诱发癫痫。
  • 心血管反应
    • 三环类中丙米嗪、阿米替林及地昔帕明可引起窦性心动过速、直立性低血压、心律失常，与抑制心肌 NA 再摄取有关。
  • 长期大剂量用药突然停药
    • 可出现焦虑、失眠、恶心、呕吐、兴奋等症状。过量可引起急性中毒。

四）四环类抗抑郁药

概述

  • 代表药：马普替林、米安色林。
  • 特点：作用迅速、副作用少和易耐受。

马普替林

  • 机制
    • 为选择性 NA 摄取抑制剂，对 5-HT 的摄取几乎没有影响。
    • 有强抗组胺和弱抗胆碱作用，故抗胆碱作用和心血管作用弱，镇静作用较强。
  • 应用
    • 用于各型抑郁症，老年性抑郁症患者较适用。

米安色林

  • 机制
    • 该药不阻滞 NA、5-HT 和 DA 的摄取，而是抑制突触前膜 α2 受体促进 NA 的释放。
  • 应用
    • 有镇静和抗焦虑作用。
    • 对伴有抑郁的焦虑症有效。
    • 无抗胆碱作用，无心脏毒性.

五）选择性 5-HT 再摄取抑制剂

机制

  • 抑制 5-HT 再摄取，升高突触间隙中 5-HT 含量（对 NA 影响小）
  • 几无抗胆碱作用。

常用药物

  • 氟西汀：抑郁症，疗效与三环类相当，还可用于强迫症、贪食症等。
  • 舍曲林：各类抑郁症，强迫症，经前焦虑等。
  • 帕罗西汀
  • 曲唑酮

六）单胺氧化酶抑制药

作用机制

  • 抑制单胺氧化酶每（MAO），使 NA、5-HT 和 DA 等胺类不被降解，故突触间隙的胺类升高。

代表药物

非选择性 MA0-A 抑制剂
  • 苯乙肼、异卡波肼、异羧肼、反苯环丙胺：因用药后易引起高血压和肝毒性，已淘汰；
选择性 MA0-A抑制剂
  • 吗氯贝胺、溴法罗明
  • 能选择性、可逆性抑制 MAO-A，抗抑郁作用起效快，又无三环类抗胆碱所致不良反应，临床上应用较为广泛。

注意

  • 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
    • 即：吗氯贝胺、溴法罗明
  • 任何其它抗抑郁药不能与它联用
    • 否则，易易产生 5-羟色胺综合征（兴奋性神经递质过多）
  • MAOI 停药 14 天后才能换用其它抗抑郁药物
    • 氟西汀需停药 5 周才能换 MAOIs

三、抗躁狂症药：碳酸锂

作用机制（使突触间隙 NA 下降）

  • 抑制：脑内 NA 和 DA 释放
  • 增加：对 NA 和 DA 再摄取

药理作用和临床应用

  • 主要用于治疗躁狂症
    • 躁狂抑郁性精神病，躁狂状态；
    • 躁狂抑郁性精神病，躁狂抑郁交替发作；
    • 精神分裂症的兴奋躁动。
  • 锂盐对抑郁症也有一定疗效，有有情绪稳定药之称

不良反应

  • 锂盐安全范围窄，毒性大
  • 用药初期
    • 有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力，肢体震颤、口干、多尿。
  • 锂盐中毒
    • 主要表现为意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤等。
  • 当血锂浓度高达 1.6mmol/L 时应立即减量或停药。
  • 尚可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，停药后可恢复。