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第八章：骨髓增生异常综合征

一、考试大纲

  1. 分型
  2. 临床表现
  3. 实验室检查
  4. 诊断、鉴别诊断
  5. 治疗

二、概述

一）定义

  • 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞、以 血细胞病态造血 和高风险向急性 髓系白血病（AML） 转化为特征的异质性 髓系肿瘤性疾病

二）特点

  1. 任何年龄男女均可发病，约 80% 病人大于 60 岁
  2. 常表现为贫血，可伴感染或出血
  3. 曾用名包括
    1. 白血病前期
    2. 冒烟性白血病
    3. 难治性贫血

三、病因及发病机制

一）病因

  1. 原发性
    • 原因不明
  2. 继发性
    1. 烷化剂暴露
    2. 放射线暴露
    3. 含有机溶剂的密切接触

二）发病机制

  1. 异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍
  2. 出现病态造血
  3. 出现无效造血
  4. 具有向 AML 转化的高风险趋势
  5. 可见三系分化异常及凋亡增加

四、分型及临床表现

一）FAB 分型

分型血象骨髓象
难治性贫血 RA原始细胞 <1%骨髓原始细胞 <5%
伴环形铁粒幼细胞的难治性贫血 RAS 或 RARS原始细胞 <1%骨髓原始细胞 <5%，
环形铁粒幼细胞 >15%
难治性贫血伴原始细胞增多 RAEB原始细胞 <5%骨髓原始细胞 5%~20%
慢性粒-单细胞白血病 CMML原始细胞 <5%，伴 单核细胞计数 >1×10^9/L骨髓原始细胞 5%~20%， 以幼单细胞为主
难治性贫血伴原始细胞增多转变型 RAEB-T原始细胞 >=5%骨髓原始细胞 20%~30% 或见 Auer 小体

二）FAB 分型临床特点

类型临床特点进展速度中位生存期向白血病转化率
RA、RAS以贫血为主缓慢3~6 年5%~15%
RAEB、RAEB-T以 全血细胞减少为主 ，贫血、出血、感染常见，可伴脾大快分别约 12 个月、5 个月>40%
CMML以贫血为主，可有感染、出血， 脾大常见较快约 20 个月约 30%

三）WHO 2016 修订分型

分型病态造血系列细胞减少环形铁粒幼细胞骨髓/外周血原始细胞常规核型特点
MDS 伴单系病态造血 MDS-SLD单系1~2 系<15%，或 SF3B1 突变时 <5%骨髓 <5%，外周血 <1%，无 Auer 小体不符合孤立 del(5q) 标准的任意核型
MDS 伴多系病态造血 MDS-MLD多系1~3 系<15%，或 SF3B1 突变时 <5%骨髓 <5%，外周血 <1%，无 Auer 小体任意核型，但不符合孤立 del(5q) 标准
MDS 伴环形铁粒幼细胞，单系病态造血 MDS-RS-SLD单系1~2 系≥15%，或 SF3B1 突变时 ≥5%骨髓 <5%，外周血 <1%，无 Auer 小体任意核型，但不符合孤立 del(5q) 标准
MDS 伴环形铁粒幼细胞，多系病态造血 MDS-RS-MLD多系1~3 系≥15%，或 SF3B1 突变时 ≥5%骨髓 <5%，外周血 <1%，无 Auer 小体任意核型，但不符合孤立 del(5q) 标准
伴孤立 del(5q)（5号染色体长臂缺失） 的 MDS1~2 系1~2 系任意比例骨髓 <5%，外周血 <1%，无 Auer 小体仅有 del(5q)，可伴 1 个其他异常，但 -7/del(7q) 除外
MDS 伴原始细胞增多 MDS-EB-11~3 系1~3 系任意比例骨髓 5%~9% 或外周血 2%~4%，无 Auer 小体任意核型
MDS 伴原始细胞增多 MDS-EB-21~3 系1~3 系任意比例骨髓 10%~19% 或外周血 5%~19%，或有 Auer 小体任意核型
MDS 未分类 MDS-U可为单系病态造血伴全血细胞减少等任意任意比例一般骨髓 <5%，外周血 <1%可有定义 MDS 的核型异常

四）FAB 与 WHO 分型对应

FAB 分型常见 WHO 对应
RAMDS-SLD
RAS/RARSMDS-RS-SLD、MDS-RS-MLD
RAEBMDS-EB-1
RAEB-TMDS-EB-2 或按现行标准归入 AML 边缘范畴
CMML已从典型 MDS 中独立到 MDS/MPN 交界疾病

五、辅助检查

一）血象和骨髓象

  1. 一系或多系血细胞减少
    • 血红蛋白 <100 g/L
    • 中性粒细胞 <1×10^9/L
    • 血小板 <100×10^9/L
  2. 骨髓多增生活跃或明显活跃，少数病例骨髓增生减低

二）细胞遗传学异常

  1. 40%~70% 病人可检出染色体核型异常
  2. 常见异常包括
    • -5/5q-
    • -7/7q-
    • 20q-

三）病态造血表现

系列常见异常
红细胞系核出芽、核间桥、核碎裂、多核、巨幼样变、环形铁粒幼细胞
粒细胞系颗粒减少或无颗粒、核分叶减少、核分叶过多、假 Pelger-Huët 样改变、Auer 小体
巨核细胞系小巨核细胞、核少分叶、多核、核分叶异常增多

四）病理检查

  1. 观察骨髓内细胞增生程度、观察巨核细胞数量、观察原始细胞群体、观察骨髓纤维化
  2. 有助于 排除肿瘤骨髓转移及其他导致血细胞减少的疾病

五）免疫检查

  • 流式细胞术可检测 MDS 病人骨髓细胞表型异常
  • 对低危组 MDS 与非克隆性血细胞减少症的 鉴别有一定价值

六）分子生物学

  • 多数 MDS 病人骨髓细胞中可检出体细胞基因突变
  • 对 MDS 的诊断及 预后判断 有潜在价值

六、诊断及鉴别诊断

一）诊断要点

  1. 结合症状、血象、骨髓象及病态造血细胞学改变
  2. 病态造血是 MDS 的重要依据
  3. 目前尚无单一“金标准”

二）主要鉴别诊断

  1. 再生障碍性贫血
    • RA 的网织红细胞不低
    • 可见有核红细胞
    • 可有明显病态造血，早期细胞不低
    • 可有染色体异常
  2. 阵发性睡眠性血红蛋白尿
    • 可有血红蛋白尿
    • Ham 试验阳性
    • CD55+、CD59+ 减少
  3. 巨幼细胞性贫血
    • 叶酸或 VitB12 治疗有效
  4. 慢性粒-单细胞白血病与 CML
    • CMML 无 Ph 染色体
    • BCR-ABL 阴性

七、治疗

一）危险分层

修订 IPSS-R 主要变量

  1. 细胞遗传学
  2. 骨髓原始细胞比例
  3. 血红蛋白
  4. 中性粒细胞绝对值
  5. 血小板

风险分层

风险组评分
极低危≤1.5 分
低危>1.5~3 分
中危>3~4.5 分
高危>4.5~6 分
极高危>6 分

治疗总体策略

  • 低危 MDS：改善造血、提高生活质量，采用支持治疗、促造血、去甲基化药物和生物反应调节剂等
  • 中高危 MDS：改善自然病程，采用去甲基化药物、化疗和造血干细胞移植

二）支持治疗

  1. 严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板
  2. 粒细胞减少或缺乏者应注意防治感染
  3. 长期输血导致铁超负荷者应行祛铁治疗

三）促造血治疗

  1. 可考虑使用 EPO
  2. 可考虑使用雄激素
  3. 可使部分病人造血功能改善

四）生物反应调节剂

  1. 沙利度胺
  2. 来那度胺
    • 对伴单纯 5q- 的 MDS 疗效较好
  3. ATG 和（或）环孢素
    • 可用于少部分极低危组 MDS

五）去甲基化药物

  1. 阿扎胞苷
  2. 地西他滨
  3. 作用
    1. 逆转 MDA 抑癌基因启动子 DNA 甲基化
    2. 改变基因表达
    3. 减少输血量
    4. 提高生活质量
    5. 延迟向 AML 转化

六）联合化疗

  • 适用于体能状态较好、原幼细胞偏高的 MDS 病人
  • 可采用蒽环类抗生素联合阿糖胞苷
  • 可采用预激化疗或联合去甲基化药物
  • 部分病人可获得一段缓解期

七）异基因造血干细胞移植

  1. 是目前唯一可能治愈 MDS 的方法
  2. IPSS-R 相对 高危组病人应首先考虑是否适合移植
  3. 尤其适用于年轻、原始细胞增多、伴预后不良染色体核型者
  4. 低危组中输血依赖且去甲基化药物治疗无效者，也可在铁负荷降低后考虑移植

八、实战演练

一）单题

  1. 共享题干病例中，按 FAB 分型最可能为：RA 型
  2. 同一病例较合适的治疗方向偏向：支持治疗或促造血治疗，而非急性白血病式强化化疗
  3. 原始细胞 15% 且可见 Auer 小体的 MDS，按 FAB 分型最可能为：RAEB-T 型
  4. MDS 病人骨髓幼稚细胞中出现 Auer 小体，最常见于：RAEB-T 型
  5. 红系增生与网织红细胞不相称、提示无效造血的情况多见于：骨髓增生异常综合征（MDS）