第二十五章：抗心绞痛药及调脂药

一、概述

一）前置知识

• 冠心病（CHD）：全称冠状动脉粥样硬化型心脏病
• 高血脂会导致动脉粥样硬化
• 动脉粥样硬化 + 冠状动脉 = 心绞痛（程度轻）、心肌梗死（程度重，致命）
• 冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引I起的心脏病，简称冠心病（CHD），也称缺血性心脏病。

二）心绞痛类型

• 劳动、激动、天耗氧量大时疼：稳定型心绞痛（劳力性心绞痛）
• 冠脉痉挛、导致心肌缺血加重：变异型心绞痛
• 斑块破溃、表面暂时形成血栓：不稳定型心绞痛
• 血栓形成、堵死了：心肌梗死

二、抗心绞痛药

一）概述

• 一普二硝
• 硝酸酯类：扩血管
• β 受体阻断药（洛尔）：对抗交感
• 钙通道阻滞药：扩血管 + 抑制心脏
• 抗血小板药和抗血栓形成药：防血栓

二）硝酸酯类

药物

• 硝酸甘油
• 硝酸异山梨酯
• 单硝酸异山梨酯

硝酸甘油

药动学

• 口服首过效应明显，生物利用度低，常舌下含服，生物利用度为 80%；
• 2～5 分钟出现作用，约半小时后作用消失

作用机制

• 作用靶点：血管平滑肌细胞

• 作用机制：释放的 NO，舒张血管

药理作用

• 所有血管：“全，扩”

• 扩静脉：减少回心血量，降低前负荷

• 扩动脉：降低外周阻力，降低后负荷

• 扩冠脉：增加心脏供血量，改善缺血区血供

• 扩张外周血管的利与弊

  • 优点
    • 耗氧量下降
    • 心室容积缩小
    • 心室壁张力下降
    • 增加心内膜血流量
  • 缺点
    • 血压下降
    • 反射性兴奋交感神经
    • 心率加快、收缩力增强
    • 耗氧量增加
  • 对抗缺点
    • 合用 β 受体阻断剂（洛尔）

• 扩张冠脉，增加缺血区血供的机制：侧支循环开放（扩张）

• 扩张外周血管，降低心脏负担，减少耗氧量

• 扩冠脉，改变心脏血液分布，增加缺血区血液供应

• 增加心内膜血流量（降低心室舒张末期压力）

• 保护缺血心肌细胞

临床应用

• 心绞痛：稳定型首选

• 急性心肌梗死：减小梗死面积

• 心功能不全：降低心脏负担

优点

• 与 β 受体阻断药比较：无加重心衰和诱发哮喘的危险；

• 与钙通道阻滞剂比较：无心脏抑制的危险。

不良反应

• 血管扩张导致
  • 面颈部皮肤发红、头痛、升高眼内压；
  • 反射性心率上升，心肌耗氧量上升，加重病情。
  • 首次含用硝酸甘油时，应注意可能发生直立性低血压
• 高铁血红蛋白血症：头痛、头晕、口唇发绀、休克、昏迷。
• 久用机体产生耐受性：应间歇给药。

硝酸酯类使用注意事项

• 快速耐受现象
  • 由于硝酸酯类药物连续使用 48～72 小时，机体即可产生耐受性，此时患者即便 24 小时都有硝酸酯类药保护，还会发作心绞痛。
• 解决方法
  • 为了避免机体对硝酸酯类药物的耐受性的发生，必须保证每 24 小时设置一个 12 小时的无硝酸盐或低硝酸盐间歇期这就是为预防耐药的“偏心给药”方法。
• 总之：不要每 12h 一次
  • 硝酸异山梨酯片作用时间 2～4h，一日 2～3 次
  • 单硝酸异山梨酯片作用时间 4～5h，一日 2 次
  • 单硝酸异山梨酯缓释片作用时间 12h，一日一次。

禁忌症

• 青光眼
• 颅内高压

三）β 受体阻断药

药物

• 普萘洛尔
• 美托洛尔
• 阿替洛尔
• 拉贝洛尔

药理作用与机制

• 降低心肌耗氧量（共有）
• 改善缺血区血供（共有）
• 改善心肌代谢
• 增加组织供血

降低心肌耗氧量的机制

• 阻断 β₁ 受体
• 优点：对抗交感，降低心脏耗氧量
• 缺点
  • 心室排空不足，心室容积加大，增加室壁张力；
  • 阻断冠脉 β₂ 受体，诱发冠脉收缩，易诱发变异型心绞痛（硝酸甘油可抵消此缺点）；
• 总体效应是：减少心肌耗氧量

临床应用

• 稳定型心绞痛
• 不稳定型心绞痛
• 特别适用于伴有心率快和高血压的心绞痛患者（一箭三雕）
• 禁用于变异型心绞痛
  • 诱发冠脉痉挛，诱发变异型心绞痛

不良反应

• 久用骤停引起心绞痛加剧或心梗
• 诱发和加重哮喘
• 禁用于血脂异常者

普萘洛尔与硝酸酯类合用的合理性

• 优势互补，缺点互抵

四）钙通道阻滞药

药物

• 硝苯地平（心痛定）
  • 起效快
  • 扩血管作用强
  • 抑制心肌作用弱，不易诱发心衰
  • 主要用于变异型心绞痛
• 维拉帕米（异搏定）
• 地尔硫卓（硫氮酮）
• 普尼拉明（心可定）
• 哌克昔林（心舒宁）

药理作用与机制

• 降低心肌耗氧量（共有）
• 改善缺血区血供（共有）
• 保护缺血心肌（独有）
• 抑制血小板聚集（独有）
• 阻断Ca²+通道，抑制Ca²+内流
  • 心肌内Ca²+减少
    • 降低心肌收缩力 -> 耗氧量下降
    • 保护缺血心肌细胞
  • 外周血管扩张
    • 外周阻力减低，心负荷降低
    • 耗氧量下降
  • 抗血小板聚集
    • 稳定斑块，防血栓形成
    • 适用于不稳定型心绞痛
  • 扩张冠脉
    • 供氧量增加
    • 首选用于变异型心绞痛

临床应用

• 首选用于
  • 变异型心绞痛
  • 也可用于稳定型及不稳定型心绞痛
• 适用于：伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者（气管狭窄）
• 适用于：伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛者
• 其他：急性心肌梗死，高血压，心律失常

二、调血脂药

一）概述

• 血脂：
  • 甘油三脂(TG)
  • 胆固醇(TC)
  • 游离脂肪酸(FFA)
  • 磷脂(PL)
• 血浆脂蛋白：
  • 乳糜微粒(CM)
  • 极低密度脂蛋白(VLDL)：甘油三脂运输形式
  • 低密度脂蛋白(LDL)：胆固醇运输形式
  • 高密度脂蛋白(HDL)

二）他汀类

常用的药物

• 洛伐他汀
• 辛伐他汀
• 普伐他汀
• 阿托伐他汀

机制

• 他汀类抑制 HMG-CoA 还原酶（他汀类也称 HMG-CoA 还原酶抑制剂）
• 乙酰辅酶 A ————HMG-CoA 还原酶————>胆固醇
• 合成胆固醇的上述反应，一般在夜间进行

药理作用与作用机制

调血脂作用

• 主要降低 LDL 和 TC，降 TG 作用很小
• HDL 略有升高

非调血脂作用

1. 改善血管内皮功能；
2. 抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；
3. 抗氧化作用；
4. 抗炎作用；
5. 抑制血小板聚集和抗血栓作用等；
6. 防止动脉硬化形成、稳定和缩小斑块。
7. 一句话：有利于动脉粥样硬化的作用

临床应用

• 调血脂：高胆固醇血症
• 肾病综合征（体现为胆固醇病理性升高）
• 血管成形术后再狭窄
• 预防心脑血管急性事件
• 还可用于缓解器官移植后的排厅反应和治疗骨质疏松症

不良反应

• 横纹肌溶解（肌炎、肌痛、CPK 升高）
• 肝损害（AST/ALT升高）

禁忌症

• 孕妇
• 有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用
• 原有肝病史者慎用

三）胆汁酸结合树脂（考来类）

代表药物

• 考来烯胺（消胆胺）
• 考来替泊（降胆宁）

机制

• 口服后在肠道内与胆汁酸结合形成不易被肠吸收的络合物

• 

药理作用

• 能明显降低血浆 TC 和 LDL 浓度，强度与剂量有关

• HDL 几乎无改变；

• 对 TG 和 VLDL 的影响轻微而不恒定。

临床应用

• 以胆固醇升高为主的高脂血症；

• 合用 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀）-> 降脂作用增强。

不良反应

• 肠道

• 消化道反应：恶心、腹胀、便秘等

• 长期应用：可引起脂肪痢、脂溶性维生素缺乏、高氯酸血症

四）贝特类（苯氧酸类）

药物

• 贝特类，又称苯氧酸类
• 氯贝特（氯贝丁酯）：不良反应多，已少用
• 吉非贝齐
• 苯扎贝特
• 非诺贝特
• 环丙贝特

药理作用

调血脂作用

• 主要降低血浆——TG、VLDL
• 对 TC 和 LDL 也有一定降低作用
• 升高 HDL
• 机制：激活 LPL（脂蛋白脂肪酶）

非调血脂作用

• 抗凝血、加强纤溶，降低血液粘度
• 抗血栓和抗炎性作用
• 共同发挥抗动脉粥样硬化效应

临床应用

• 主要用于高 TG 血症
• 非诺贝特：可降低尿酸水平，用于伴高尿酸血症者
• 苯扎贝特：改善糖代谢，用于糖尿病伴有 TG 血症者

不良反应

• 较轻，一般耐受良好。
• 消化道反应
• 横纹肌溶解
• 注意：与他汀类药物合用，可增加肌病的发生

禁忌症

• 有肝胆疾病、肾功能不全者禁用；
• 孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。

五）烟酸（尼克酸，B 族维生素之一）

药理作用

• 降低 TG、VLDL；降低 LDL-C；升高 HDL-C；

• 抑制血小板和扩张血管

• （可用于治疗冻伤冻疮）

应用

• 为广谱调血脂药，对多种高脂血症均有效；

不良反应

• 治疗剂量可产生显著的副作用。

• 血管舒张反应：皮肤潮红、瘙痒、血管性头痛、低血压

  • 可能与释放前列腺素有关，服用阿司匹林可明显减轻。

• 胃肠刺激症状：如恶心、呕吐、腹泻较常见，也可引起或加重消化道溃疡

  • 餐时或餐后服可减轻。

• 大剂量：可引|起血糖升高、尿酸增加、肝功异常。

三、多烯脂肪酸类

一）n-3 型多烯脂肪酸

• 二十碳五烯酸（EPA）

• 二十二碳六烯酸（DHA）

• α-亚麻酸（α-LNA）

  • 含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。

二）n-6 型多烯脂肪酸

• 亚油酸（LA）

• γ-亚麻油酸（γ-LNA）

• 含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中，降脂作用较弱，临床应用疗效不定。

四、保护动脉内皮药

一）低分子量肝素

二）天然类肝素

• 如：冠心舒（脑心舒）

五、调脂药小结（不良反应）

• 他汀类：横纹肌溶解（肌炎、肌痛、CPK 升高）、肝损害（AST/ALT 升高）

• 贝丁酸类：消化道反应、横纹肌溶解

• 烟酸：低血压、面部潮红、高尿酸血症、恶心呕吐

• 考来类：便秘、胆石症、消化不良、脂肪泻

六、调脂药小结（药物选择）

一）高胆固醇血症

• 首选 -> 他汀类

• 搞不定 -> 加用依折麦布或胆酸鳌合剂（考来类）

二）高三酰甘油血症

• 首选 -> 贝特类

• 搞不定 -> 选用或加用烟酸类和 w-3 脂肪酸制剂。

七、调脂药小结（机制和作用）