第七章：抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

一、概述

  • 间接作用：抑制 Ach 的水解，提高突触间隙 Ach 浓度
  • 易逆性胆碱酯酶抑制剂：新斯的明
  • 难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯
  • 抑制 AChE 的活性，致使 ACh 不能被水解而大量堆积，从而激动 M 受体和 N 受体，产生 M 样作用和 N 样作用

二、抗胆碱酯酶药

一）易逆性胆碱酯酶抑制剂：新斯的明

二）难逆性胆碱酯酶抑制剂

概述

  • 种类：敌百虫，敌敌畏，马拉硫磷，对硫磷，内吸磷，乐果
  • 毒理：有机磷类 + 胆碱酯酶 = 磷酰化胆碱酯酶复合物 -> 老化（即不可复活）
  • 中毒表现
    • M 样症状 -> 轻度中毒
    • M + N 样症状 -> 中度中毒
    • M + N + 中枢症状 -> 重度中毒

有机磷酸酯类

药理及其作用

中毒后的治疗

  • 清除药物

    • 生理盐水或 NaHCO3 洗胃（敌百虫不可用）
    • 肥皂水清洗皮肤
    • 对硫磷不可用高锰酸钾洗胃

  • 解毒药物

    • 应用原则：联合、尽早、足量、反复

    • M 症状N 症状（肌震颤）中枢症状
      阿托品快速有效无效差
      AchE 复活药作用缓慢快速有效好

  • 其他措施：维持气道通畅、人工呼吸、给氧、抗休克治疗

三、胆碱酯酶复活药

一）有效基团

  • 肟基（与有机磷结合，使 AchE 复活）

二）代表药物

  • 碘解磷定（碘化醛肟吡胺，派姆），静脉给药；
    • 经常缺货
  • 氯解磷定较多用，静注或肌注；
  • 双复磷，用于重度中毒患者

三）药理作用

优点

  • 复活胆碱酯酶：肟基与磷酰基结合，AChE 游离复活；
  • 与体内游离的有机磷酸酯直接结合：阻止其与 AChE 结合；
  • 对神经肌肉接头处的 N2 受体有明显作用：迅速制止肌束震颤；
  • 可改善中枢中毒症状， 对 M 样作用弱

缺点

  • 对体内堆积的 ACh 无作用：故应与阿托品合用；
  • 对乐果中毒无效；
  • t1/2 短，需重复用药；
  • 对老化的胆碱酯酶无效

四、总结

一）中毒表现

  • M 样症状 -> 轻度中毒
  • M + N 样症状 -> 中度中毒
  • M + N + 中枢症状 -> 重度中毒

二）治疗

  • 首选：阿托品 + 解磷定
  • 阿托品：对抗 M 样症状
  • 解磷定：对抗 N 样症状、中枢症状

三）阿托品应用注意事项

  • 阿托品只可解除 M 样作用，对 N 样作用（骨骼肌震颤）无效
  • 早期、足量、重复给予阿托品，尽快达到阿托品化，还需减量、维持用药数日
  • 阿托品化的指征：瞳孔扩大、面部潮红、皮肤干燥、口干、心率加快

四）胆碱酯酶复活剂应用注意事项

  • 复活剂用量过大、注射过快或未经稀释直接注射，均可引起中毒，须特别注意
  • 复活剂在碱性溶液可以水解生成剧毒的氰化物，故不能与碱性药物并用
  • 中毒已超过三天或慢性中毒患者体内的乙酰胆碱酯酶已老化，复活剂无效

五）简记

  • 拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶
  • 匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼
  • 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力
  • 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压